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Palomid 529

Palomid 529用途

Palomid 529 是一种有效的 mTORC1 和 mTORC2 复合体抑制剂。

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Palomid 529名称

[ CAS 号 ]:
914913-88-5

[ 中文名 ]:
8-(1-羟基乙基)-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6H-二苯并[B,D]吡喃-6-酮

[ 英文名 ]:
Palomid 529

[英文别名 ]:

UNII:XV9409EWG4
S2238_Selleck
Palomid 529
P-529
P529

Palomid 529生物活性

[ 描述 ]:

Palomid 529 是一种有效的 mTORC1 和 mTORC2 复合体抑制剂。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

TORC1

TORC2

[体外研究]

Palomid 529(P529)抑制VEGF驱动(IC50,20nM)和bFGF驱动(IC50,30nM)内皮细胞增殖,并保留诱导内皮细胞凋亡的能力[1]。 Palomid 529(RES-529)是PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂,其干扰通过mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)解离的途径。 Palomid 529抑制各种癌细胞系中的mTORC1/mTORC2活性,如通过包括核糖体蛋白S6,4E-BP1和AKT在内的底物的磷酸化降低所指出的,导致细胞生长抑制和死亡,活性通常在5-15的范围内。 μM。在10μM浓度下,Palomid 529将0.5nM [3H]雌二醇与雌激素受体(ER)α和ERβ的结合降低3％或更少。 Palomid 529抑制VEGF刺激和β成纤维细胞生长因子刺激的HUVEC细胞增殖,IC50分别为~10和30nM。用Palomid 529处理HUVEC细胞也导致基于DNA片段化的细胞凋亡的四倍诱导。 Palomid 529治疗在来自National Cancer Institute-60(NCI-60)肿瘤组的各种癌细胞系中观察到生长抑制,中枢神经系统癌细胞的IC50范围为5-15μM,前列腺癌的IC50范围为5-30μM细胞[2]。 Palomid 529(P529)导致PC3,LnCaP和22rv1细胞中Akt活性的剂量和时间依赖性降低,这可通过Akt(Ser473)的磷酸化降低得到证实。在具有约0.2μM的相似酶IC 50的所有PCa细胞中观察到类似的结果。 Palomid 529在不同程度上抑制肿瘤细胞的细胞增殖(IC50范围为5至28μM),而在非肿瘤性BPH1和EPN细胞中观察到的效果非常少。与非肿瘤性BPH1和EPN细胞相比,用Palomid 529治疗导致活的/增殖的肿瘤细胞的浓度依赖性降低。 IC50的范围为5至28μM[3]。

[体内研究]

ip给药后,Palomid 529(200mg/kg/2d)抑制裸鼠中C6V10神经胶质瘤的生长。对肿瘤裂解物中信号传导的分析显示,Palomid 529(P529)也降低AktS473但不降低AktT308信号[1]。 Palomid 529(RES-529)已在多种小鼠模型中显示出抗肿瘤活性,包括胶质母细胞瘤,前列腺癌和乳腺癌。在C6V10胶质母细胞瘤皮下异种移植模型中,在肿瘤细胞注射前1周和之前3周用Palomid 529(200mg/kg/2天,腹膜内)预处理的小鼠显示与对照相比肿瘤体积减少约70％。在使用人U87细胞的另一个胶质母细胞瘤肿瘤模型中,在肿瘤细胞注射后3天用微粉化Palomid 529处理的小鼠显示肿瘤生长减少~78和29％,50和25mg/kg/2天,腹膜内,Palomid 529分别在24天后与对照组相比[2]。 Palomid 529(P529)能够在PC3和22rv1异种移植物中以剂量依赖性方式减少肿瘤生长。在携带50,100和200mg/kg Palomid 529的PC3异种移植物的小鼠中分别显示肿瘤质量减少10,47.6和59.3％,并且在携带22rv1异种移植物的小鼠中肿瘤质量减少9,38.7和51.5％。分别接受50,100和200 mg/kg的Palomid 529 [3]。

[激酶实验]

用兔网织红细胞裂解物产生蛋白质，所述兔网织红细胞裂解物在单一反应中偶联转录和翻译。根据经验确定每个反应中使用的模板量，并在平行反应中监测表达，其中将[35S]甲硫氨酸掺入受体中，然后进行凝胶电泳并暴露于膜。雌激素受体（ER）和Palomid 529（P529）的结合反应在TEG缓冲液[10mM Tris（pH 7.5），1.5mM EDTA，10％甘油]中以100mL终体积进行。在0.5nM [3H]雌二醇（E2）存在下，在每个结合反应中使用体外转录的翻译受体（5AL）。所有化合物通常在10-11至10-6M下进行测试并在乙醇中稀释。将反应物在4℃温育过夜，并通过加入200mL葡聚糖包被的木炭来定量结合的E2。在4℃下旋转15分钟后，将管离心10分钟，并将150mL上清液加入到5mL闪烁混合物中，通过液体闪烁计数测定cpm。通过仅与乙醇载体竞争结合的E2来确定最大结合。使用5mL未编程的兔网织红细胞裂解物在每个实验中包括背景对照。从所有值中减去该值，通常是最大计数的10％至15％。绘制数据并使用Prism软件计算Kis。实验至少进行三次[1]。

[细胞实验]

通过将HUVEC在96孔板中以每孔1,000个密度接种于完全培养基中来进行增殖测定。在24小时接种期后，将细胞在0.5％血清中饥饿24小时，然后在完全培养基中在10ng / mL碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）或VEGF存在下用Palomid 529处理。 48小时后，使用供应商描述的比色法测定细胞数。结果表示为不存在P529时最大bFGF或VEGF应答的百分比。通过将HUVEC生长至96孔板中的静止并用Palomid 529（0,100,200,300和400nM）处理48小时来测定非增殖内皮细胞。最初，每孔接种5,000个细胞，第二天达到融合。将板再孵育24小时以确保在用P529处理之前生长停滞。细胞数如上所述确定[1]。

[动物实验]

小鼠[1]将4至6周龄雌性裸鼠用Palomid 529（200mg / kg / 2d，ip）预处理1周，然后皮下注射1×10 5个C6V10大鼠神经胶质瘤细胞。继续治疗，同时使肿瘤生长21天。将U87细胞（3×106 / 100AL）皮下注射到裸鼠中。从注射肿瘤细胞后第3天开始，分别以50mg和25mg / kg / 2 ip的剂量通过微粉化Palomid 529（P529）处理小鼠。未经药物处理的小鼠作为对照。允许U87肿瘤生长24天。在药物治疗期间，用卡尺测量肿瘤体积并估计为长×宽×宽×0.53。对动物实施安乐死并将肿瘤用于免疫组织学和免疫印迹研究。

[参考文献]

[1]. Xue Q, et al. Palomid 529, a novel small-molecule drug, is a TORC1/TORC2 inhibitor that reduces tumor growth, tumor angiogenesis, and vascular permeability. Cancer Res, 2008, 68(22), 9551-9557.

[2]. Weinberg MA, et al. RES-529: a PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitor that dissociates the mTORC1 and mTORC2 complexes. Anticancer Drugs. 2016 Jul;27(6):475-87.

[3]. Gravina GL, et al. The TORC1/TORC2 inhibitor, Palomid 529, reduces tumor growth and sensitizes to docetaxel andcisplatin in aggressive and hormone-refractory prostate cancer cells. Endocr Relat Cancer. 2011 Jul 1;18(4):385-400.

[相关活性小分子]

Palomid 529物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
614.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₂O₆

[ 分子量 ]:
406.428

[ 闪点 ]:
213.4±25.0 °C

[ 精确质量 ]:
406.141632

[ PSA ]:
78.13000

[ LogP ]:
4.84

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.618

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble10mg/mL, clear

Palomid 529MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

Palomid 529安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

[ RTECS号 ]:
HP8756500

[ 海关编码 ]:
29322090