(2E)-3-[2-丁基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基丙烯酰胺

Pracinostat 是一种有效的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂,对 HDACs 的 IC50 值为 40-140 nM,可用于癌症研究。

研究领域 >> 癌症

HDAC10:40 nM (IC50)

HDAC3:43 nM (IC50)

HDAC5:47 nM (IC50)

HDAC1:49 nM (IC50)

HDAC4:56 nM (IC50)

HDAC9:70 nM (IC50)

HDAC11:93 nM (IC50)

HDAC2:96 nM (IC50)

HDAC7:137 nM (IC50)

HDAC8:140 nM (IC50)

HDAC6:1008 nM (IC50)

Pracinostat(SB939)是一种有效的新型异羟肟酸类HDACs I,II和IV抑制剂,抑制分离的酶,Ki为19至48 nM(I类),16至247 nM(II类),和43 nM(IV类),但对III类同工酶SIRT I没有活性.SB939对HCT-116结肠癌细胞系和HL-60急性髓细胞白血病细胞系有影响,IC50分别为0.48μM和70 nM 。 SB939在高达100μM的浓度下不抑制正常人皮肤成纤维细胞的增殖[1]。 Pracinostat(SB939,化合物3)抑制CYP2C19,IC50为5.78μM。 SB939显示针对A2780,COLO 205,HCT-116和PC-3细胞系的有效活性,IC50为0.48±0.21,0.56±0.08,0.48±0.27和0.34±0.06 [2]。 Pracinostat下调JAK2V617F和FLT-ITD细胞系中的JAK和FLT3信号传导,并显示与pacritinib组合的协同作用。 Pracinostat和pacritinib显示STAT信号传导和细胞凋亡的体外协同作用。 Pracinostat有效抑制不同AML亚型作为单一药物的增殖,并且与JAK2V617F或FLT3-ITD AML细胞系中的pacritinib具有协同作用[3]。

Pracinostat(SB939,25-100mg/kg)显示HCT-116异种移植物的显着剂量依赖性生长抑制。 SB939选择性地在肿瘤组织中累积。 SB939(50或75 mg/kg)在Apcmin基因结肠癌小鼠模型中显示出抗肿瘤活性[1]。在携带MV4-11异种移植物的小鼠中,Pracinostat(25或50mg/kg每天,持续21天)分别诱导显着抑制肿瘤生长(TGI)59和116％。 Pracinostat(75mg/kg,qod)与pacritinib组合在两种不同的人AML模型中在体内是有效的和协同的。 Pracinostat和pacritinib对AML诱导的血浆细胞因子/生长因子/趋化因子具有协同作用[3]。

在对数生长期，将细胞以预定的最佳密度接种在96孔板中，并在用SB939处理之前分别静置24小时（贴壁细胞）或2小时（悬浮细胞）。所有实验一式三份进行96小时，1％溶剂，使用针对贴壁细胞的CyQUANT细胞增殖测定试剂盒或用于悬浮细胞的CellTiter96 Aqueous One溶液细胞增殖试剂盒，总体积为100μL，SB939浓度来自在9个连续稀释步骤中为100μM至1.5nM。 IC50使用XLfit软件[1]确定。

给雄性ApcMin / +小鼠和雌性C57BL / 6小鼠喂食标准啮齿动物饮食。具有确认的突变的小鼠，在16至20.5周龄之间，在hemocult测定中具有阳性评分被招募到实验中。在治疗期间，给小鼠腹膜内注射40mg / kg的5-FU，体积为200μL/ 20g体重，每日一次，治疗5天，然后进行9天的恢复期，再加5天。治疗。每天口服50或75mg / kg口服SB939连续给药21天。在治疗的最后一天，取出小肠，盲肠和结肠;通过多次注射4％PBS缓冲的甲醛固定到肠腔中;切成段;并平放在甲醛浴中的塑料薄膜上。在解剖显微镜中测量肿瘤负荷。样品的评估和分析是盲法的[1]。

[1]. Novotny-Diermayr V, et al. SB939, a novel potent and orally active histone deacetylase inhibitor with high tumor exposure and efficacy in mouse models of colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2010 Mar;9(3):642-52.

[2]. Wang H, et al. Discovery of (2E)-3-{2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-hydroxyacrylamide (SB939), an orally active histone deacetylase inhibitor with a superior preclinical profile. J Med Chem. 2011 Jul 14;54(13):4694-720.

[3]. Novotny-Diermayr V, et al. The oral HDAC inhibitor pracinostat (SB939) is efficacious and synergistic with the JAK2 inhibitor pacritinib (SB1518) in preclinical models of AML. Blood Cancer J. 2012 May;2(5):e69.

曲古柳菌素A | 恩替诺特 | 罗米地辛 | 阿比特龙 | Ricolinostat (ACY-1215) | 丁酸钠 | RGFP966 | JNJ-26481585 | HDAC6 抑制剂 | 萝卜硫素 | N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺 | N-[[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氧基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺 | 4-乙酰氨基-N-(2'-氨基苯基)-苯甲酰胺 | Tubastatin A | 4-苯基丁酸钠盐