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GW 5074

GW 5074用途

GW 5074 是一种有效的,选择性的 c-Raf 抑制剂,IC50 值为 9 nM；对 JNK1/2/3,MEK1,MKK6/7,CDK1/2,c-Src,p38 MAP,VEGFR2 或 c-Fms 等没有作用。

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GW 5074名称

[ CAS 号 ]:
220904-83-6

[ 中文名 ]:
3-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1,3-二氢吲哚-2-酮

[ 英文名 ]:
GW5074

[英文别名 ]:

gw5074
Raf1 Kinase Inhibitor I
STO521
Tocris-1381
GW-5074
GW 5074

GW 5074生物活性

[ 描述 ]:

GW 5074 是一种有效的,选择性的 c-Raf 抑制剂,IC50 值为 9 nM；对 JNK1/2/3,MEK1,MKK6/7,CDK1/2,c-Src,p38 MAP,VEGFR2 或 c-Fms 等没有作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

c-Raf:9 nM (IC50)

[体外研究]

GW5074是c-Raf的有效和特异性抑制剂,IC50为9 nM,并且在体外对MKK6,MKK7,p38 MAP激酶和cdks没有影响。然而,用GW5074处理神经元培养物允许在c-Raf和B-Raf上积累活化修饰。 GW5074对小脑颗粒神经元中LK诱导的细胞凋亡的抑制不依赖于MEK-ERK。 GW5074延迟Akt活性的下调,但通过Akt非依赖性机制抑制细胞凋亡。 GW5074影响Ras,核因子-κB和c-jun。 GW5074抑制由颗粒细胞和其他神经元类型中的神经毒素引起的细胞死亡[1]。

[体内研究]

GW5074(5 mg/Kg)可完全预防小鼠3-NP诱导的广泛双侧纹状体损伤[1]。 GW5074抑制小鼠侧流烟雾引起的气道高反应性[2]。 GW5074完全消除了稳定表达人μ-阿片受体的CHO细胞中慢性吗啡介导的AC超活化[3]。

[激酶实验]

简而言之，对于每种测定，使用5-10mU的纯化激酶。对于GSK3β，cdk1，cdk2，cdk3，cdk5，将激酶与1μMGW5074在含有8mM MOPS，pH7.2,0.2mM EDTA，10mM乙酸镁和[c-33P-ATP]的缓冲液中孵育40分钟。室内温度。通过在P30滤器上点样等分试样，在50mM磷酸中洗涤和闪烁计数来测量33P掺入来定量激酶活性。 c-Raf，JNK1，JNK2，JNK3，MEK1，MKK6，MKK7的缓冲液组合物是50mM Tris pH 7.5,0.1mM EGTA，10mM乙酸镁和[c-33P-ATP]。使用的肽底物如下：对于c-Raf，0.66mg / mL MBP;对于cdks，0.1 mg / mL组蛋白H1;对于JNKs，3μMATF2;对于MEK1,1μMMAPK2;对于MKK6,1μM的SAPK2a和对于MKK7,2μMJNK1α。

[细胞实验]

然后，将四唑盐MTT以1mg / mL的终浓度添加到培养物中，并在CO 2培养箱中继续培养培养物，在37℃下进一步孵育30分钟。通过加入裂解缓冲液[20％十二烷基硫酸钠（SDS）在50％N，N-二甲基甲酰胺，pH4.7中]终止测定。在室温下孵育过夜后，在570nm处用分光光度法测量吸光度。没有细胞的孔的吸光度用作背景并减去。数据表示为平均值±标准偏差。使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls'检验进行统计分析。除了MTT测定之外，还使用荧光素 - 二乙酸盐法和DAPI染色（其显示凋亡细胞核浓缩或片段化）来定量活力。使用这些测定的结果与用MTT测定获得的结果相似。

[动物实验]

Tru-Scan®活性监测系统用于在注射5天后用盐水，3-NP或3-NP和GW5074的组合（每组7只动物）评估小鼠的运动活性。将动物置于有机玻璃体（25.9×25.9cm）中，其具有在XY平面中以0.6英寸间隔隔开的红外光束。竞技场还在Z平面上配备了第二个红外光束系统，位于XY平面上方2.54厘米处。在该系统中，通过在XY和Z平面中由红外光束产生的17×17网格系统的中断来精确地评估动物的运动。允许动物在竞技场中停留15分钟，在此期间使用Tru Scan Line接口盒和通过Pentium PC操作的Tm Scan 99软件进行数据收集。选择以下行为参数：（i）总移动事件：弗洛尔平面中的每个移动是一系列坐标变化，至少在1个采样间隔内没有休息; （ii）总移动距离：地板平面中所有矢量AY坐标变化的总和; （iii）平均速度：所有XY坐标变化的平均速度定义的运动; （iv）垂直平面入口：动物任何部分进入垂直平面（Z平面）的总次数。

[参考文献]

[1]. Chin PC, et al. The c-Raf inhibitor GW5074 provides neuroprotection in vitro and in an animal model of neurodegeneration through a MEK-ERK and Akt-independent mechanism. J Neurochem, 2004, 90(3), 595-608.

[2]. Lei Y, et al. The Raf-1 inhibitor GW5074 and dexamethasone suppress sidestream smoke-induced airway hyperresponsiveness in mice. Respir Res, 2008, 9(1), 71.

[3]. Yue X, et al. Chronic morphine-mediated adenylyl cyclase superactivation is attenuated by the Raf-1 inhibitor, GW5074. Eur J Pharmacol. 2006 Jul 1;540(1-3):57-9.

[相关活性小分子]

PLX8394 | 多马莫德 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | RAF709 | Agerafenib | GDC-0879 | LXH254 | TAK-632 | PLX7904 | HG6-64-1 | Ro 5126766

GW 5074物理化学性质

[ 密度 ]:
2.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
561.4±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₅H₈Br₂INO₂

[ 分子量 ]:
520.942

[ 闪点 ]:
293.3±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
518.796631

[ PSA ]:
49.33000

[ LogP ]:
6.36

[ 外观性状 ]:
固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.790

[ 储存条件 ]:
-20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble

GW 5074安全信息

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

GW 5074文献

Rotenone inhibits primary murine myotube formation via Raf-1 and ROCK2.

Biochim. Biophys. Acta 1853 , 1606-14, (2015)

Rotenone (ROT) is a widely used inhibitor of complex I (CI), the first complex of the mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) system. However, particularly at high concentrations ROT was also...

Antibody-opsonized bacteria evoke an inflammatory dendritic cell phenotype and polyfunctional Th cells by cross-talk between TLRs and FcRs.

J. Immunol. 194(4) , 1856-66, (2015)

During secondary immune responses, Ab-opsonized bacteria are efficiently taken up via FcRs by dendritic cells. We now demonstrate that this process induces cross-talk between FcRs and TLRs, which resu...

Novel LRRK2 GTP-binding inhibitors reduced degeneration in Parkinson's disease cell and mouse models.

Hum. Mol. Genet. 23(23) , 6212-22, (2014)

Mutations in the leucine-rich repeat kinase-2 (LRRK2) gene cause autosomal-dominant Parkinson's disease (PD) and contribute to sporadic PD. LRRK2 contains Guanosine-5'-triphosphate (GTP) binding, GTPa...

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