BIX 02565

BIX 02565 是一种有效的核糖体 S6 激酶 2 (RSK2) 抑制剂,IC50 为 1.1 nM。

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 核糖体S6激酶(RSK)

研究领域 >> 心血管疾病

IC50: 1.1 nM (RSK2)[1]

BIX 02565,一种有效的RSK2抑制剂(IC50 = 1.1 nM),用于通过间接NHE抑制治疗继发于心肌梗死的心力衰竭[1]。第二种Rsk抑制剂BIX 02565保护酶活性位点不与生物素化的核苷酸酰基磷酸酯反应[2]。

在遥测仪器化的大鼠中,BIX 02565(30,100和300mg/kg po QD持续4天)在每次剂量后引起MAP的浓度依赖性降低(在第4天在T max时达到-39±4mm Hg)。 BIX 02565在浓度高于0.03μM的苯肾上腺素收缩的大鼠主动脉环中离体产生浓度依赖性松弛,计算的EC 50为3.1μM。随后,BIX 02565以低剂量(0.1,0.3和1.0 mg/kg/20 min)和高剂量(1.0,3.0和10.0 mg/kg/20 min)系列连续输注给麻醉的大鼠输注以测试化合物对体内血流动力学的影响[1]。

放射性配体结合研究在MDS Pharma Services进行。对于每种测试的测定显示特异性结合或活性的平均百分比抑制，并且当选择的测定（对于BIX 02565），当肾上腺素能结合的抑制通常超过50％时，通过非线性最小二乘回归分析确定IC 50。简而言之，人RSK2蛋白用于利用激酶GloPlus测量激酶活性，其使用基于荧光素 - 荧光素酶的检测试剂来定量残留的ATP。使用384孔径在LJL Analyst上以发光模式测量相对光单位信号;相对光单位信号转换为控制百分比; IC50适用于标准的四参数逻辑方程[1]。

大鼠[1]在有意识的，自由活动的雄性Sprague-Dawley大鼠（n = 6 /组）中评估平均动脉压，该大鼠装有遥测发射器。 BIX 02565（30,100和300mg / kg po QD）作为溶液（10mL / kg）在20％羟丙基-β-环糊精载体中施用。从第一次给药前2小时（基线）和第一次给药后90小时报告平均动脉压;化合物在0,24,48和72小时给药。在第1天和第4天，在给药后1小时（Tmax）从卫星大鼠（n = 3 /组）收集血液样品，用于通过质谱法分析血浆药物浓度。

[1]. Fryer RM, et al. Mitigation of off-target adrenergic binding and effects on cardiovascular function in the discovery of novel ribosomal S6 kinase 2 inhibitors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2012), 340(3), 492-500.

[2]. Edgar AJ, et al. A combination of SILAC and nucleotide acyl phosphate labelling reveals unexpected targets of the Rsk inhibitor BI-D1870. Biosci Rep. 2013 Dec 17.

2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮 | 1-[4-氨基-7-(3-羟基丙基)-5-(4-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氯-乙酮 | 2-[[4-(5-乙基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑 | LY-2584702对甲苯磺酸盐 | 4-(4-氯苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶 | Pluripotin | 槲皮苷 | AD80 | LJI308 | 2,6-二氟-4-[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-吡啶基]苯酚 | AT13148 | 鼠尾草酚