AD80

AD80 是多种激酶的抑制剂,抑制 RET,RAF,SRC 和 S6K 活性,但对 mTOR 的活性明显减弱。

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 核糖体S6激酶(RSK)

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究领域 >> 癌症

RAF

RET

SRC

AD80是一种多药物,对Ret,Raf,Src,Tor和S6K具有最佳的活性平衡,具有高毒效和极低的毒性。 AD80和AD81抑制RET,RAF,SRC和S6K,相对于AD57和AD58,mTOR活性大大降低.AD80对于Ras-Erk途径抑制是最佳的。 AD80可能通过诱导细胞凋亡抑制培养物中MZ-CRC-1和TT甲状腺癌细胞的增殖。免疫印迹分析显示磷酸化Ret和这些细胞内的几种下游生物标志物的有效下调[1]。 AD80与TAM家族酪氨酸激酶AXL协同抑制S6K1 .AD80避免了S6K1磷酸化和mTOR共关联,导致S6K1诱导的信号传导和蛋白质合成的持久抑制[2]。

AD80或AD81的口服给药导致70-90％的动物在果蝇ptc> dRetMEN2B模型中发育到成年期,这比用AD57观察到的效力有相当大的改善。在小鼠异种移植模型中,AD80还促进增强的肿瘤生长抑制并降低相对于凡德他尼的体重调节[1]。 AD80拯救了50％移植了PTEN缺陷型白血病细胞的小鼠[2]。

用AD80（0.2nM至20μM）处理MZ-CRC-1（MEN2B）和TT（MEN2A）细胞7天，并通过MTT测定法定量细胞活力[1]。

小鼠：显示已建立的生长肿瘤的小鼠被分成载体或药物治疗组。对于每个实验选择相似范围的肿瘤大小（载体对AD57;载体对AD80对Vandetanib）。载体，AD57（20mg / kg），AD80（30mg / kg）或Vandetanib（50mg / kg）通过口服强饲法（PO;口服或口服）每日一次，每周五次给药。肿瘤和体重测量每周进行3次[2]。

[1]. Dar AC, et al. Chemical genetic discovery of targets and anti-targets for cancer polypharmacology.Nature. 2012 Jun 6;486(7401):80-4.

[2]. Liu H, et al. Pharmacologic Targeting of S6K1 in PTEN-Deficient Neoplasia.Cell Rep. 2017 Feb 28;18(9):2088-2095.

PLX8394 | 多马莫德 | 萨拉卡蒂尼(AZD0530) | 2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | PP2 (AG 1879) | A 419259三盐酸盐 | GW 5074 | 1-[4-氨基-7-(3-羟基丙基)-5-(4-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氯-乙酮 | RAF265 | N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | 2-[[4-(5-乙基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑