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2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮

用途

BI-D1870 是ATP 竞争性的 RSK 抑制剂,抑制 RSK1、RSK2、RSK3、RSK4 的IC50 值分别为 31 nM、24 nM、18 nM、15 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
501437-28-1

[ 中文名 ]:
2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮

[ 英文名 ]:
BI-D1870

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

cc-687
HMS3244C11
BI-D1870

生物活性

[ 描述 ]:

BI-D1870 是ATP 竞争性的 RSK 抑制剂,抑制 RSK1、RSK2、RSK3、RSK4 的IC50 值分别为 31 nM、24 nM、18 nM、15 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 核糖体S6激酶(RSK)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 31 nM (RSK1), 24 nM (RSK2), 18 nM (RSK3), 15 nM (RSK4)[1]

[体外研究]

BI-D1870抑制缺乏C-末端激酶催化结构域(RSK21-389：S381E)的RSK2突变体,其IC50为约。 30 nM。当用100μMATP进行激酶测定时,BI-D1870分别抑制RSK1和RSK2,IC50值分别为10nM和20nM。当以低10倍的ATP浓度进行测定时,对于RSK1,BI-D1870的IC50降低至5nM,对于RSK2降低至10nM。 BI-D1870抑制PLK1的IC50为100nM,而Aurora B,DYRK1a,CDK2-A,Lck,CK1和GSK3β的IC50值比RSK同种型的IC50值高10-100倍。 BI-D1870(10μM)抑制PMA诱导的HEK-293细胞中GSK3α和GSK3β的磷酸化。在HEK-293细胞中,BI-D1870在Ser431抑制EGF诱导的LKB1磷酸化,IC50约为50。 1μM。此外,BI-D1870不影响ERK1/ERK2和MSK1的激活,也不抑制CREB的磷酸化[1]。 BI-D1870是一种有效的RSK家族激酶抑制剂(Kds：10-100 nM),也可与BRD4(1)和PLK家族相互作用,Kds为3.5μM,约为10 nM [2]。 BI-D1870(10μM)在血清饥饿的LN-229细胞中强烈诱导p70S6K活化,并且alao刺激LN-18细胞中rpS6和p70S6K的磷酸化。 BI-D1870(1μM)有效抑制rpS6磷酸化,并在浓度高于1μM时抑制PMA诱导的rpS6磷酸化[4]。 BI-D1870(1-5μM)诱导所有细胞类型中细胞增殖的剂量和时间依赖性抑制。 BI-D1870(1-3μM)诱导SCC4细胞和HSC-3细胞凋亡。 BI-D1870(0-5)剂量依赖性地调节包括Akt和p38MAPK的细胞存活信号传导途径[5]。

[体内研究]

BI-D1870(0.5mg/kg)注射的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠表现出延迟的神经缺陷而没有明显的体重减轻。组织病理学分析显示对照小鼠脊髓中的炎性细胞浸润和脱髓鞘,但在BI-D1870处理的小鼠中没有。 BI-D1870可防止TH1或TH17细胞浸润到CNS中[3]。

[激酶实验]

纯化的His6-RSK1，His6-RSK2或GST-RSK21-389：S381E（1-2单位/ mL）在含有30μM底物肽（KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK）的缓冲液A中的50μL测定混合物中在30℃下测定10分钟。，10mM乙酸镁和100μM[γ-32P] ATP。终止并分析反应。在1分钟内催化1nmol底物肽磷酸化的酶量称为一个单位。

[细胞实验]

使用MTT [3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物]测定法评估细胞生长的测量，重复六次。将细胞（5×103 /200μL）接种在96孔平底板中24小时，然后暴露于各种浓度的测试试剂达指定的时间间隔。除去培养基后，加入200μL含有浓度为0.5mg / mL的MTT的培养基，将细胞在37℃下培养2小时。除去培养基，将每孔中的还原MTT染料溶解在200μLDMSO中。用多模式酶标仪Synergy HT在570nm测定吸光度。

[动物实验]

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）肽35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK（BEX）用于在C57 / BL6J小鼠中诱导EAE。注射小鼠。在100μL完全弗氏佐剂（CFA）中乳化的100μLPBS中加入200g MOG肽，其进一步补充5mg / mL结核分枝杆菌。此外，在第0天和第2天ip注射500ng百日咳毒素。在用MOG肽免疫后两天，将RSK抑制剂（BI-D1870; 0.5mg / kg）ip注射到小鼠中，并且每隔一天重复注射11天。仅接受二甲基亚砜（DMSO）溶液的小鼠用作对照。根据以下等级评估麻痹：零，无疾病;一，尾巴柔软;二，后肢无力;三，后肢瘫痪;四，前肢无力;五，四肢瘫痪;六，死亡。对于组织学分析，将CNS样品用4％多聚甲醛固定并以4μm切片，然后进行苏木精和伊红（H＆E）染色。

[参考文献]

[1]. Sapkota GP, et al. BI-D1870 is a specific inhibitor of the p90 RSK (ribosomal S6 kinase) isoforms in vitro and in vivo. Biochem J. 2007 Jan 1;401(1):29-38.

[2]. Ciceri P, et al. Dual kinase-bromodomain inhibitors for rationally designed polypharmacology. Nat Chem Biol. 2014 Mar 2.

[3]. Takada I, et al. The ribosomal S6 kinase inhibitor BI-D1870 ameliorated experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Immunobiology. 2016 Feb;221(2):188-92.

[4]. Roffe M, et al. Two widely used RSK inhibitors, BI-D1870 and SL0101, alter mTORC1 signaling in a RSK-independent manner. Cell Signal. 2015 Aug;27(8):1630-42.

[5]. Chiu CF, et al. Antitumor effects of BI-D1870 on human oral squamous cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Feb;73(2):237-47.

[相关活性小分子]