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克唑替尼

克唑替尼用途

Crizotinib是有效的 c-Met 和 ALK 抑制剂,在细胞试验中的 IC50 值分别为11 nM 和 24 nM。

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克唑替尼名称

[ CAS 号 ]:
877399-52-5

[ 中文名 ]:
3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺

[ 英文名 ]:
Crizotinib (PF-02341066)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Crizotinib
Xalkori
(R)-Crizotinib
PF-2341066
PF2341066

克唑替尼生物活性

[ 描述 ]:

Crizotinib是有效的 c-Met 和 ALK 抑制剂,在细胞试验中的 IC50 值分别为11 nM 和 24 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 11 nM (c-Met), 24 nM (ALK)

[体外研究]

PF-2341066在mIMCD3小鼠或MDCK犬上皮细胞中显示出相似的针对c-Met磷酸化的效力,IC50分别为5nM和20nM。与NIH3T3细胞相比,PF-2341066显示出针对NIH3T3细胞的改善或相似的活性,所述NIH3T3细胞经工程改造以表达c-Met ATP结合位点突变体V1092I或H1094R或P-环突变体M1250T,IC50分别为19nM,2nM和15nM。表达野生型受体,IC50为13 nM。相反,与野生型受体相比,观察到针对经工程改造以表达c-Met活化环突变体Y1230C和Y1235D的细胞的PF-2341066效力的显着变化,IC50分别为127nM和92nM。 PF-2341066还有效地阻止了NCI-H69和HOP92细胞中c-Met的磷酸化,IC50分别为13 nM和16 nM,分别表达内源性c-Met变体R988C和T1010I [1]。 PF-2341066还有效抑制Karpas299或SU-DHL-1 ALCL细胞中的NPM-ALK磷酸化,IC50为24 nM。 PF-2341066有效阻止细胞增殖,这与ALK阳性ALCL细胞中G(1)-S期细胞周期停滞和诱导细胞凋亡有关,IC50为30 nM,而ALK阴性淋巴瘤细胞则不然[2]。此外,PF-2341066可预防与原发肿瘤生长(即增殖和存活)以及转移相关的骨肉瘤行为[3]。

[体内研究]

PF-2341066显示在50 mg/kg /天和75 mg/kg /天治疗队列中引起大规模肿瘤(> 600 mm3)明显消退的能力,平均肿瘤体积减少60％。 GTL-16模型中的日常管理计划。在另一项研究中,PF-2341066显示出完全抑制GTL-16肿瘤生长> 3个月的能力,12个小鼠中只有1只在3个月的治疗方案中显示出50mg/kg /的肿瘤生长显着增加。天。在GTL-16肿瘤中观察到12.5mg/kg /天,25mg/kg /天和50mg/kg /天的CD31阳性内皮细胞的显着剂量依赖性减少,表明MVD的抑制显示剂量与抗肿瘤疗效的相关性。 PF-2341066在GTL-16和U87MG模型中显示出人类VEGFA和IL-8血浆水平的显着剂量依赖性降低。 po给予PF-2341066后,在GTL-16肿瘤中观察到磷酸化c-Met,Akt,Erk,PLCλ1和STAT5水平的显着抑制[1]。 PF-2341066可预防与原发性肿瘤生长和转移相关的骨肉瘤行为。在通过口服强饲法用PF-2341066处理的裸鼠中,PF-2341066预防了骨肉瘤异种移植物的生长和相关的骨溶解和皮层外骨基质的形成[3]。用50mg/kg PF-2341066处理c-MET-扩增的GTL-16异种移植物引起肿瘤消退,其与18F-FDG摄取的缓慢减少和降低葡萄糖转运蛋白1,GLUT-1的表达相关[4]。

[激酶实验]

将细胞接种于96孔板中的补充有10％胎牛血清（FBS）的培养基中，并在24小时后转移至无血清培养基[含0.04％牛血清白蛋白（BSA）]。在研究配体依赖性RTK磷酸化的实验中，添加相应的生长因子长达20分钟。在用PF-2341066孵育细胞1小时和/或适当的配体指定时间后，用补充有1mM Na 3 VO 4的HBSS洗涤细胞一次，并从细胞产生蛋白质裂解物。随后，通过夹心ELISA方法评估所选蛋白激酶的磷酸化，使用用于包被96孔板的特异性捕获抗体和对磷酸化酪氨酸残基特异的检测抗体。将抗体包被的平板（a）在蛋白质裂解物存在下于4℃温育过夜; （b）在PBS中的1％吐温20中洗涤7次; （c）在辣根过氧化物酶偶联的抗 - 总 - 磷酸酪氨酸（PY-20）抗体（1：500）中孵育30分钟; （d）再次洗七次; （e）在3,3'，5,5'-四甲基联苯胺过氧化物酶底物中温育以引发比色反应，通过加入0.09N H 2 SO 4终止反应; （f）使用分光光度计测量450nm的吸光度。

[细胞实验]

在补充有10％FBS（生长培养基）的培养基中以低密度将肿瘤细胞接种在96孔板中，24小时后转移至无血清培养基（0％FBS和0.04％BSA）。向每个孔中加入适当的对照或指定浓度的PF-2341066，并将细胞温育24至72小时。将人脐带血管内皮细胞（HUVEC）以每孔> 20,000个细胞接种于EGM2培养基中的96孔板中5至6小时，并转移至无血清培养基中过夜。第二天，向每个孔中加入适当的对照或指定浓度的PF-2341066，并在孵育1小时后，将HGF以100ng / mL加入指定的孔中。进行3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物测定以确定相对肿瘤细胞或HUVEC数。

[动物实验]

携带异种移植物（300-800mm 3）的无胸腺小鼠通过口服强饲法在指定剂量水平下给予PF-2341066水溶液。在施用PF-2341066后的指定时间，对小鼠进行人道安乐死，并切除肿瘤。将肿瘤快速冷冻并使用液氮冷却的cryomortar和研杵进行粉碎，产生蛋白质裂解物，并使用BSA测定法测定蛋白质浓度。使用捕获ELISA或免疫沉淀 - 免疫印迹方法测定总蛋白和磷酸化蛋白的水平。

[参考文献]

[1]. Zou HY, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res. 2007, 67(9), 4408-4417.

[2]. Christensen JG, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2007, 6(12 Pt 1), 3314-3322.

[3]. Sampson ER, et al. The orally bioavailable met inhibitor PF-2341066 inhibits osteosarcoma growth and osteolysis/matrix production in a xenograft model. J Bone Miner Res. 2011, 26(6), 1283-1294.

[4]. Cullinane C, et al. Differential (18)F-FDG and 3'-deoxy-3'-(18)F-fluorothymidine PET responses to pharmacologic inhibition of the c-MET receptor in preclinical tumor models. J Nucl Med. 2011 Aug;52(8):1261-7

[5]. Shen A, et al. c-Myc alterations confer therapeutic response and acquired resistance to c-Met inhibitors in MET-addicted cancers. Cancer Res. 2015 Nov 1;75(21):4548-59.

[6]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.

[7]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.

[8]. Liu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic GeneticLiu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic Genetic Aberrations in Mouse Models of Triple Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2018 Mar;8(3):354-369.

[相关活性小分子]

克唑替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
599.2±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O

[ 分子量 ]:
450.337

[ 闪点 ]:
316.2±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
449.118530

[ PSA ]:
77.99000

[ LogP ]:
4.73

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.673

[ 储存条件 ]:
-20°C

克唑替尼MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

克唑替尼安全信息

[ 符号 ]:

GHS07, GHS08, GHS09

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H317-H319-H341-H400

[ 警示性声明 ]:
P273-P280-P305 + P351 + P338

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 安全声明 (欧洲) ]:
24/25

[ 危险品运输编码 ]:
UN 3077 9 / PGIII

[ 海关编码 ]:
2933990090

克唑替尼海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

克唑替尼文献

Metabolism, excretion and pharmacokinetics of [14C]crizotinib following oral administration to healthy subjects.

Xenobiotica 45(1) , 45-59, (2014)

1. Crizotinib (XALKORI®), an oral inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and mesenchymal-epithelial transition factor kinase (c-Met), is currently approved for the treatment of patients with no...

Evidence Suggesting That Discontinuous Dosing of ALK Kinase Inhibitors May Prolong Control of ALK+ Tumors.

Cancer Res. 75 , 2916-27, (2015)

The anaplastic lymphoma kinase (ALK) is chromosomally rearranged in a subset of certain cancers, including 2% to 7% of non-small cell lung cancers (NSCLC) and ∼70% of anaplastic large cell lymphomas (...

Understanding the Interplay between Expression, Mutation and Activity of ALK Receptor in Rhabdomyosarcoma Cells for Clinical Application of Small-Molecule Inhibitors.

PLoS ONE 10 , e0132330, (2015)

Receptor tyrosine kinases (RTKs) have a central role in cancer initiation and progression, since changes in their expression and activity potentially results in cell transformation. This concept is es...

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