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BMS 777607

BMS 777607用途

BMS 777607 是一种 Met-related 抑制剂,能够抑制 c-Met,Axl,Ron 和 Tyro3 的活性,IC50 值为 3.9 nM,1.1 nM,1.8 nM 和 4.3 nM。

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BMS 777607名称

[ CAS 号 ]:
1025720-94-8

[ 中文名 ]:
N-[4-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶羧酰胺

[ 英文名 ]:
BMS-777607

[英文别名 ]:

Alimta
Pemetrexed (INN)
LYA
1juj
Pemetrexed acid
BMS777607
BMS 777607

BMS 777607生物活性

[ 描述 ]:

BMS 777607 是一种 Met-related 抑制剂,能够抑制 c-Met,Axl,Ron 和 Tyro3 的活性,IC50 值为 3.9 nM,1.1 nM,1.8 nM 和 4.3 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> TAM Receptor

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 3.9 nM (c-Met), 1.1 nM (Axl), 1.8 nM (Ron), 4.3 nM (Tyro3)

[体外研究]

BMS 777607是一种选择性ATP竞争性Met激酶抑制剂,有效阻断c-Met的自身磷酸化,在GTL-16细胞裂解液中IC50为20 nM,并证明在Met驱动的肿瘤细胞系(如GTL-)中选择性抑制增殖。 16细胞系,H1993和U87 [1]。 BMS 777607在PC-3和DU145前列腺癌细胞中抑制肝细胞生长因子(HGF)-触发的c-Met自身磷酸化,IC50 <1 nM。 BMS 777607对肿瘤细胞生长几乎没有影响,但对PC-3和DU145细胞中HGF诱导的细胞散射具有抑制作用,在0.5μM时几乎完全抑制。 BMS 777607还在两种细胞系中以剂量依赖性方式(IC50 <0.1μM)抑制受刺激的细胞迁移和侵袭[2]。将BMS 777607(约10μM)应用于高转移性小鼠KHT细胞2小时有效消除了基因水平的自身磷酸化c-Met,IC50为10 nM而不影响总c-Met,导致剂量依赖性抑制磷酸化。下游信号分子包括ERK,Akt,p70S6K和S6。用BMS 777607(约1μM)处理24小时有效抑制KM细胞在纳摩尔范围内的剂量分散,运动和侵袭,其中包括MET基因敲低,并且适度地影响细胞增殖和集落形成[3]。

[体内研究]

BMS 777607(6.25-50 mg/kg)的口服给药显着降低了无胸腺小鼠中GTL-16人肿瘤异种移植物的肿瘤体积,没有观察到毒性[1]。给予BMS 777607(25 mg/kg /天)可减少KHT肺肿瘤结节数(28.3％),改善形态学出血,并显着损害注射的6-8周龄雌性C3H/HeJ小鼠的转移表型与对照治疗相比,啮齿动物纤维肉瘤KHT细胞没有明显的全身毒性。与载体对照相比,低剂量的BMS 777607(10 mg/kg)也对肺结节形成有轻微但不显着的抑制作用[3]。

[细胞实验]

将KHT细胞暴露于BMS 777607的连续稀释96小时，然后MTT测定和台盼蓝排除分别用于测定细胞增殖和细胞死亡。将KHT细胞集落与BMS 777607一起温育24小时，然后用结晶紫（0.1％）染色并拍照以评估细胞散射。汇合的KHT细胞单层上的2mm划痕使用灭菌的1mL移液管尖端，然后用BMS 777607处理24小时，然后迁移到裸露区域的细胞数在4个随机区域上计数用于评估细胞迁移。为了检查细胞侵袭，将预载有基质胶的商业transwell插入物（8μM孔膜）在无BMS 777607存在或不存在下在37℃下与无血清培养基一起温育2小时，以允许Matrigel再水合。然后将悬浮在无血清培养基中的细胞加载到顶室（5×103 /插入物）上，并在下室中使用完全培养基（含有10％FBS）作为化学引诱物。温育24小时后，除去基质胶，用结晶紫染色插入物。对过滤器下侧的侵入细胞进行拍照并计数。

[动物实验]

BMS 777607的pharemacokinetics在男性Balb / C小鼠中表征。将两组动物（每组N = 6，20-25g）禁食过夜，并通过尾静脉或管饲法（10mg / kg）接受BMS 777607静脉内（IV）推注剂量（5mg / kg）。）。给药后6小时喂养小鼠。通过眼眶后出血以0.05（或口服0.25），给药后0.5,1,3,6,8和24小时获得血样（约0.2mL）。在每组中，一半的动物以0.05（或口服0.25），1,6和24小时放血，另一半在0.5,3和8小时放血，产生复合药代动力学曲线（每只3只小鼠）时间点）。使血液样品凝固并在4℃（1500-2000×g）下离心以获得血清。将血清样品储存在20℃，直至通过LC / MS / MS分析。

[参考文献]

[1]. Schroeder GM, et al. Discovery of N-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (BMS-777607), a selective and orally efficacious inhibitor of the Met kinase superfamily. J Med Ch

[2]. Dai Y, et al. BMS-777607, a small-molecule met kinase inhibitor, suppresses hepatocyte growth factor-stimulated prostate cancer metastatic phenotype in vitro. Mol Cancer Ther, 2010, 9(6), 1554-1561.

[3]. Dai Y, et al. Impact of the small molecule Met inhibitor BMS-777607 on the metastatic process in a rodent tumor model with constitutive c-Met activation. Clin Exp Metastasis, 2012, 29, 253-261.

[相关活性小分子]

BMS 777607物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
667.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₁₉ClF₂N₄O₄

[ 分子量 ]:
512.893

[ 闪点 ]:
357.7±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
512.106262

[ PSA ]:
112.69000

[ LogP ]:
4.86

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.672

[ 储存条件 ]:
-20℃

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BMS 777607合成路线

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