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巴瑞克替尼

巴瑞克替尼用途

Baricitinib是选择性,可口服的 JAK1 和 JAK2 抑制剂,IC50 分别为5.9 nM 和 5.7 nM。

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巴瑞克替尼名称

[ CAS 号 ]:
1187594-09-7

[ 中文名 ]:
巴瑞替尼

[ 英文名 ]:
Baricitinib

[中文别名 ]:

巴瑞克替尼

[英文别名 ]:

INCB028050
LY3009104
Baricitinib

巴瑞克替尼生物活性

[ 描述 ]:

Baricitinib是选择性,可口服的 JAK1 和 JAK2 抑制剂,IC50 分别为5.9 nM 和 5.7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

JAK2:5.7 nM (IC50)

JAK1:5.9 nM (IC50)

Tyk2:53 nM (IC50)

JAK3:560 nM (IC50)

[体外研究]

在基于细胞的测定中,Baricitinib(INCB028050)被证明是JAK信号传导和功能的有效抑制剂。在PBMC中,Baricitinib抑制IL-6刺激的经典底物STAT3(pSTAT3)的磷酸化和随后的趋化因子MCP-1的产生,IC50值分别为44nM和40nM。在分离的幼稚T细胞中,INCB028050还抑制IL-23刺激的pSTAT3(IC50 = 20nM)。重要的是,这种抑制作用阻止了Th17细胞产生的两种致病细胞因子(IL-17和IL-22)-一种具有明显炎症和致病特性的辅助性T细胞亚型- IC50值为50nM。与之形成鲜明对比的是,结构相似但无效的JAK1/2抑制剂INCB027753和INCB029843在高达10μM的浓度下进行测试时,在任何这些测定系统中均无显着影响[1]。

[体内研究]

与载体相比,巴西替尼(INCB028050)治疗在2周治疗期间抑制后爪体积增加50％,剂量为1mg/kg,> 95％,剂量为3或10mg/kg。因为基线爪体积测量是在具有显着疾病迹象的动物的治疗第0天进行的,所以在肿胀中可能具有> 100％的抑制作用,显示肿胀显着改善[1]。当与载体对照处理的小鼠相比时,通过H＆E染色评估的Baricitinib(0.7mg /天)处理的小鼠表现出显着减少的炎症,降低的CD8浸润和降低的MHC I类和II类表达。与载体对照处理的小鼠相比,Baricitinib处理的小鼠中CD8 + NKG2D +细胞是鼠和人秃头症(AA)中疾病的关键效应物,其大大减少[2]。

[激酶实验]

使用具有重组表位标记的激酶结构域的均相时间分辨荧光测定法（JAK1,837-1142; JAK2,828-1132; JAK3,718-1124; Tyk2,873-1187）或全长酶（cMET）进行酶测定。和Chk2）和肽底物。每种酶反应在有或没有测试化合物（11点稀释），JAK，cMET或Chk2酶，500nM（Chk2为100nM）肽，ATP（对每种激酶特异性的Km或1mM）下进行，和在测定缓冲液中加入2.0％DMSO。计算的IC 50值是抑制50％荧光信号所需的化合物浓度。使用200nM的标准条件在Cerep进行另外的激酶测定。测试的酶包括：Abl，Akt1，AurA，AurB，CDC2，CDK2，CDK4，CHK2，c-kit，EGFR，EphB4，ERK1，ERK2，FLT-1，HER2，IGF1R，IKKα，IKKβ，JNK1，Lck，MEK1， p38α，p70S6K，PKA，PKCα，Src和ZAP70 [1]。

[细胞实验]

通过白细胞分离术分离人PBMC，然后进行Ficoll-Hypaque离心。为了测定IL-6诱导的MCP-1产生，在存在或不存在各种浓度的INCB028050（1 nM，10 nM，100 nM）的情况下，将PBMC以每孔3.3×10 5个细胞接种于RPMI 1640 + 10％FCS中。，1μM和10μM）。在室温下与化合物预温育10分钟后，通过向每个孔中加入10ng / mL人重组IL-6来刺激细胞。将细胞在37℃，5％CO 2下孵育48小时。收获上清液并通过ELISA分析人MCP-1的水平。 INCB028050抑制IL-6诱导的MCP-1分泌的能力被报道为50％抑制所需的浓度（IC50）。使用Cell-Titer Glo [1]在3天内进行Ba / F3-TEL-JAK3细胞的增殖。

[动物实验]

大鼠[1]雌性大鼠（每组性别n = 6）给予10mg / kg Baricitinib剂量，并通过口服强饲法以10mL / kg给予。前3只大鼠在0（给药前），2小时，8小时和24小时放血，并且在给药后1,4和12小时对第二只三只大鼠放血。 EDTA用作抗凝血剂，离心样品以获得血浆。已经开发了用于定量INCB028050的分析方法并用于分析来自毒理学研究的样品。该方法将蛋白质沉淀萃取与10％甲醇在乙腈中进行结合并进行LC / MS / MS分析。该方法使用0.1mL研究样品证明线性测定范围为1-5000nM。使用Analyst 1.3.1处理数据。使用加权线性回归（1 / x2）从峰面积比对浓度确定标准曲线。小鼠[2] AA的C3H / HeJ移植受体小鼠模型用于这些实验。简言之，将来自自发性脱发的C3H / HeJ小鼠的脱发性皮肤移植到没有疾病的8-10周龄C3H / HeJ小鼠上。在移植时，植入渗透泵，其施用约0.7mg /天的Baricitinib或安慰剂。渗透泵每月更换一次。进行间隔删失数据的时间 - 事件生存分析。 R中的生存和间隔包用于执行对数秩检验。在（n = 10）Baricitinib治疗小鼠和（n = 10）安慰剂治疗小鼠中存活分布相等的假设在5％水平被拒绝，使用Sun的评分进行精确的对数秩双样本检验p值为0.0035。

[参考文献]

[1]. Fridman JS, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010 May 1;184(9):5298-307.

[2]. Jabbari A, et al. Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib. EBioMedicine. 2015 Feb 26;2(4):351-5.

[3]. Khan IM, et al. Intermuscular and perimuscular fat expansion in obesity correlates with skeletal muscle T cell and macrophage infiltration and insulin resistance. Int J Obes (Lond). 2015 Nov;39(11):1607-18.

[相关活性小分子]

巴瑞克替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
707.2±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₇N₇O₂S

[ 分子量 ]:
371.417

[ 闪点 ]:
381.5±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
371.116455

[ PSA ]:
128.94000

[ LogP ]:
-0.06

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.763

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

巴瑞克替尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

巴瑞克替尼合成路线

详细合成路线

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巴瑞克替尼相关知识

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