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7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺

用途

CUDC-101 是一种高效的 HDAC、EGFR 和 HER2 抑制剂,对应的 IC50 值分别为 4.4、2.4 和 15.7 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1012054-59-9

[ 中文名 ]:
7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺

[ 英文名 ]:
CUDC-101

[英文别名 ]:

CUDC 101
UNII-1A7Y9MP123
CUDC101
CUDC-101
S1194_Selleck

生物活性

[ 描述 ]:

CUDC-101 是一种高效的 HDAC、EGFR 和 HER2 抑制剂,对应的 IC50 值分别为 4.4、2.4 和 15.7 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EGFR:2.4 nM (IC50)

HER2:15.7 nM (IC50)

HDAC:4.4 nM (IC50)

HDAC1:4.5 nM (IC50)

HDAC2:12.6 nM (IC50)

HDAC3:9.1 nM (IC50)

HDAC4:13.2 nM (IC50)

HDAC6:5.1 nM (IC50)

HDAC5:11.4 nM (IC50)

HDAC9:67.2 nM (IC50)

HDAC10:26.1 nM (IC50)

HDAC8:79.8 nM (IC50)

HDAC7:373 nM (IC50)

[体外研究]

CUDC-101抑制I类和II类HDAC,但不抑制III类,Sir型HDAC。 CUDC-101在许多人类癌细胞类型中显示出广泛的抗增殖活性。 CUDC-101是一种有效的选择性HDAC,EGFR和HER2抑制剂,对下列蛋白激酶的抑制作用很弱(IC50)：KDR(VEGFR2)(849 nM),Src(11000 nM),Lyn(840 nM),Lck (5910nM),Abl-1(2890nM),FGFR-2(3430nM),Flt-3(1500nM)和Ret(3200nM)[1]。 CUDC-101(300 nM)抑制全长AR(flAR)和AR变体AR-V7 [2]。 CUDC-101是筛选EGFR和HDAC抑制剂的所有三种ATC细胞系中最活跃的药物,8505c的最大抑制浓度(IC50)为0.15μM,C-643和SW-1736细胞的最大抑制浓度(IC50)为1.66μM 。 CUDC-101抑制癌细胞迁移并调节ATC细胞中的上皮-间质转化标志物表达。 CUDC-101还抑制HDAC和MAPK通路,诱导p21,并降低ATC细胞中survivin和XIAP的表达[3]。在处理的癌细胞中,CUDC-101(1μM)增加p53和α-微管蛋白(HDAC的非组蛋白底物)的乙酰化。 CUDC-101调节RTK活性和表达,并显示出对RTK和下游Akt信号传导的立即和稳定抑制[4]。

[体内研究]

CUDC-101(120mg/kg,iv,每日)在Hep-G2肝癌模型中诱导肿瘤消退,并且在其最大耐受剂量(MTD)下比厄洛替尼更有效。在厄洛替尼抗性A549 NSCLC异种移植模型中,CUDC-101(120mg/kg)显示出对肿瘤生长的有效抑制。在厄洛替尼敏感的H358 NSCLC模型中,CUDC-101(15,30,60mg/kg,iv)以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。 CUDC-101(120 mg/kg)在拉帕替尼耐药,HER2阴性,EGFR过度表达的MDA-MB-468乳腺癌模型和EGFR过度表达的CAL-27头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中引起显着的肿瘤消退。 )模型。 CUDC-101(120 mg/kg)也抑制K-ras突变体HCT116结肠直肠和表达EGFR/HER2(neu)的HPAC胰腺癌模型中的肿瘤生长[1]。在转移性ATC的体内小鼠模型中,CUDC-101抑制肿瘤生长和转移,并显着延长存活[3]。 CUDC-101(120 mg/kg)对异种移植模型中广泛的肿瘤类型有效[4]。

[激酶实验]

使用Biomol Color de Lys系统评估I类和II类HDAC的活性。简而言之，HeLa细胞核提取物用作HDAC的来源。在比色人工基质的存在下，将不同浓度的药物添加到HeLa细胞核提取物中。在测定结束时加入显色剂，并在Wallac Victor II 1420酶标仪中以405nM测量酶活性。

[细胞实验]

将癌细胞系以每孔5000至10000个细胞接种在具有不同浓度化合物的96孔平底板中。在0.5％胎牛血清存在下，将细胞与化合物一起温育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒通过三磷酸腺苷（ATP）含量测定评估生长抑制。

[动物实验]

将4-6周龄雌性无胸腺小鼠（裸nu / nu CD-1）皮下接种到右后腹侧区域，在100-200μL的中等悬浮液中用1至5×10 6个细胞。对于乳腺癌细胞的原位植入，将100μL培养基中的细胞悬浮液通过27G针直接注射到乳腺脂肪垫中。如所示，口服，腹膜内或通过尾静脉注射施用不同剂量的CUDC-101，标准抗癌剂和媒介物。

[参考文献]

[1]. Xiong Cai et al Discovery of 7-(4-(3-Ethynylphenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a Potent Multi-Acting HDAC, EGFR, and HER2 Inhibitor for the Treatment of Cancer J. Med. Chem., 2010, 53 (5), pp 2000–2009

[2]. Sun H, et al. CUDC-101, a Novel Inhibitor of Full-Length Androgen Receptor (flAR) and Androgen Receptor Variant 7 (AR-V7) Activity: Mechanism of Action and In Vivo Efficacy. Horm Cancer. 2016 Jun;7(3):196-210.

[3]. Zhang L, et al. Dual inhibition of HDAC and EGFR signaling with CUDC-101 induces potent suppression of tumor growth and metastasis in anaplastic thyroid cancer. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):9073-85.

[4]. Lai CJ, et al. CUDC-101, a multitargeted inhibitor of histone deacetylase, epidermal growth factor receptor, and human epidermal growth factor receptor 2, exerts potent anticancer activity.Cancer Res. 2010 May 1;70(9):3647-56. Epub 2010 Apr 13.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 熔点 ]:
174-177ºC

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₆N₄O₄

[ 分子量 ]:
434.488

[ 精确质量 ]:
434.195404

[ PSA ]:
109.09000

[ LogP ]:
2.84

[ 外观性状 ]:
white

[ 折射率 ]:
1.638

[ 储存条件 ]:
?20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

合成路线

详细合成路线

文献

Discovery of 7-(4-(3-ethynylphenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDc-101) as a potent multi-acting HDAC, EGFR, and HER2 inhibitor for the treatment of cancer.

J. Med. Chem. 53 , 2000-2009, (2010)

By incorporating histone deacetylase (HDAC) inhibitory functionality into the pharmacophore of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) inhibitor...

CUDC-101, a multitargeted inhibitor of histone deacetylase, epidermal growth factor receptor, and human epidermal growth factor receptor 2, exerts potent anticancer activity.

Cancer Res. 70 , 3647-3656, (2010)

Receptor tyrosine kinase inhibitors have recently become important therapeutics for a variety of cancers. However, due to the heterogeneous and dynamic nature of tumors, the effectiveness of these age...

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