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Tyrphostin B42 (AG-490)

Tyrphostin B42 (AG-490)用途

AG-490 是一种酪氨酸激酶抑制剂，抑制 EGFR 和 Stat-3。

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Tyrphostin B42 (AG-490)名称

[ CAS 号 ]:
133550-30-8

[ 中文名 ]:
酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490

[ 英文名 ]:
Tyrphostin B42 (AG-490)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

N-Benzyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylamide
Tyrphostin B42
MFCD00209833
AG490
AG-490

Tyrphostin B42 (AG-490)生物活性

[ 描述 ]:

AG-490是酪氨酸激酶抑制剂,其抑制EGFR,Stat-3 和 JAK2/3。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> STAT

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> STAT

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EGFR

Stat-3

[体外研究]

AG490通过选择性阻断JAK2来抑制Stat-3的活化。 AG490用于选择性抑制JAK/Stat-3活化。在10μM的剂量下,Stat-3磷酸化降低> 95％并维持细胞活力。剂量为10μM的AG490导致EGF刺激的A431细胞中pStat-3降低> 95％,对Stat-3质量没有影响[1]。 AG-490是JAK3/STAT,JAK3/AP-1和JAK3/MAPK途径的有效抑制剂及其细胞后果。 AG-490以剂量依赖性方式消除IL-2诱导的[3H]胸苷掺入,显示IC 50为25μM。 AG-490有效抑制T细胞中IL-2介导的增殖,结果不同于先前的研究,该研究显示该药物诱导ALL细胞凋亡,同时对有丝分裂原刺激的正常T细胞的生长没有明显影响[2]。

[体内研究]

AG490显着抑制1型糖尿病(T1D)的发展(p = 0.02,p = 0.005;在两个不同的时间点)。用AG490(1mg /小鼠)对新诊断的糖尿病NOD小鼠进行单药治疗,显着导致治疗动物(n = 23)的疾病缓解,与绝对无能力相比(0％; 0/10,p = 0.003,Log-rank检验) )停药后,DMSO和持续的血红素血症维持数月[3]。 AG490(1-10μg)以剂量依赖性方式显着减弱ʎ-角叉菜胶诱导的热痛觉过敏。 AG490还可以减少机械性痛觉过敏[4]。

[细胞实验]

使用CellTiter 96试剂盒进行比色细胞增殖测定。简言之，将A431细胞接种在96孔板（2000个细胞/孔）中，并在补充有10％FCS的DMEM / HAM F-12中培养24小时。将细胞在无血清培养基中孵育24小时。将EGF（10ng / mL）加入所有孔中。单独或组合加入Tyrphostin AG1478（0.25mM）和AG490（10mM），将培养物温育适当的时间。吸出培养基并向每个孔中加入CellTiter 96 Aqueous One Solution Reagent（20μL）。将板在37℃温育最多1小时，并使用96孔板读数器在490nm处记录吸光度。对于单一试剂和组合研究，数据来源于至少三次独立实验（一式三份）。测定Tyrphostin AG1478（EGFR抑制剂）和AG490（JAK / STAT抑制剂）的IC 50值。使用Calucsyn软件程序[1]量化组合的生长抑制作用。

[动物实验]

使用小鼠[3]雌性NOD / LtJ，NOD.Scid和BALB / c小鼠。通过ip途径将一小瓶含有5mg AG490的化合物注射到5只小鼠（1mg /小鼠）中。对照组在相同的方案和条件下接收相同体积的载体。大鼠[4]使用总共28只雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300g）。在ʎ-角叉菜胶注射后48小时，在大鼠中进行实验。在剂量反应研究中随机包括总共4组（n = 6）的大鼠。第1组是载体对照，其接受100μL的i.pl.在盐水中注射3.5％DMSO。组2-4注射3种不同剂量的AG490（1,5或10μg）。为了研究纳洛酮对AG490诱导的抗伤害感受的作用，观察到另一组大鼠（组5; n = 4）。第5组与AG490（10μg）和纳洛酮（10μg）共同施用。这些药物是i.pl.体积为100μl。如前所述，在处理后4小时观察到AG490的体内药理学作用。因此，行为测试在治疗前（基线评估）和治疗后4小时进行。首先，对大鼠进行热痛觉过敏试验; 10分钟后，对同一组大鼠进行爪压测试。所有实验均在上午8:00至下午2:00之间进行，以减少昼夜变化的混杂影响，并且所有程序均以盲法进行。

[参考文献]

[1]. Dowlati A, et al. Combined inhibition of epidermal growth factor receptor and JAK/STAT pathways results in greater growth inhibition in vitro than single agent therapy. Mol Cancer Ther. 2004 Apr;3(4):459-63

[2]. Wang LH, et al. JAK3, STAT, and MAPK signaling pathways as novel molecular targets for the tyrphostin AG-490 regulation ofIL-2-mediated T cell response. J Immunol. 1999 Apr 1;162(7):3897-904.

[3]. Davoodi-Semiromi A, et al. The tyrphostin agent AG490 prevents and reverses type 1 diabetes in NOD mice. PLoS One. 2012;7(5):e36079.

[4]. Cheppudira BP, et al. Anti-hyperalgesic effects of AG490, a Janus kinase inhibitor, in a rat model of inflammatory pain. Biomed Rep. 2015 Sep;3(5):703-706.

[相关活性小分子]

Tyrphostin B42 (AG-490)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
615.2±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
215°C(lit.)

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₄N₂O₃

[ 分子量 ]:
294.305

[ 闪点 ]:
325.9±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
294.100433

[ PSA ]:
93.35000

[ LogP ]:
2.11

[ 外观性状 ]:
黄色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.679

[ 储存条件 ]:
−20°C

[ 水溶解性 ]:
ethanol: 5 mg/mL

Tyrphostin B42 (AG-490)MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

Tyrphostin B42 (AG-490)安全信息

[ 符号 ]:

GHS06, GHS09

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301-H400

[ 警示性声明 ]:
P273-P301 + P310

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi: Irritant;

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36

[ 危险品运输编码 ]:
UN2811 - class 6.1 - PG 3 - EHS - Toxic solids, organic, n.o.s., HI: all

[ WGK德国 ]:
1

[ RTECS号 ]:
UC6316197

[ 包装等级 ]:
III

[ 海关编码 ]:
2926909090

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Tyrphostin B42 (AG-490)海关

[ 海关编码 ]: 2926909090

[ 中文概述 ]:
2926909090 其他腈基化合物. 增值税率:17.0% 退税率:9.0% 监管条件:无最惠国关税:6.5% 普通关税:30.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
HS:2926909090 other nitrile-function compounds VAT:17.0% Tax rebate rate:9.0% Supervision conditions:none MFN tariff:6.5% General tariff:30.0%

Tyrphostin B42 (AG-490)文献

Protein tyrosine kinase inhibitors reduce high-voltage activating calcium currents in CA1 pyramidal neurones from rat hippocampal slices.

Brain Res. 816 , 587, (1999)

We have investigated the effects of protein tyrosine kinases (PTKs) inhibitors on high-threshold voltage activating (HVA) calcium currents in CA1 pyramidal neurones, whole-cell patch-clamp recorded fr...

Constitutive STAT3-activation in Sezary syndrome: tyrphostin AG490 inhibits STAT3-activation, interleukin-2 receptor expression and growth of leukemic Sezary cells.

Leukemia 15 , 787-793, (2001)

Interleukin-2 (IL-2) is a growth factor which upon binding to high-affinity receptors (IL-2Ralphabetagamma) triggers mitogenesis in T cells. IL-2Ralpha expression is restricted to T cells which have r...

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-activated signaling pathways in human neutrophils. Involvement of Jak2 in the stimulation of phosphatidylinositol 3-kinase.

J. Biol. Chem. 274 , 5333, (1999)

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) regulates many of the biological activities of human neutrophils. The signaling pathways via which these effects are mediated are not fully un...

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