2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺

Copanlisib (BAY 80-6946) 是一种 ATP竞争,选择性 I 型 PI3 激酶抑制剂,作用于 PI3Kα,PI3Kδ,PI3Kβ 和 PI3Kγ 的 IC50 分别为 0.5,0.7,3.7 和 6.4 nM。

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

研究领域 >> 癌症

PI3Kα:0.5 nM (IC50)

PI3Kβ:3.7 nM (IC50)

PI3Kδ:0.7 nM (IC50)

PI3Kγ:6.4 nM (IC50)

mTOR:45 nM (IC50)

Copanlisib(BAY 80-6946)有效抑制I类PI3Kα,β,γ和δ同种型的催化活性,IC50分别为0.5,3.7,6.4和0.7nM。 Copanlisib(BAY 80-6946)显示出对mTOR的显着较弱的活性,IC50为45nM。在KPL4细胞中,Copanlisib(BAY 80-6946)在Thr308和Ser473处降低AKT磷酸化的基础水平,IC50值分别为0.4和0.6nM。 Copanlisib对具有PIK3CA激活突变(n = 9)和17nM针对HER2阳性细胞系(n = 7)的细胞系具有19nM的平均IC50值,而PIK3CA野生型和HER2阴性细胞中的活性是效力低约40倍(平均IC50 = 774 nM; n = 11)[1]。

Copanlisib(BAY 80-6946)在衍生自表现出活化的PI3K途径的不同肿瘤适应症的多种人肿瘤异种移植模型中是高度有效的。 Copanlisib(BAY 80-6946)每隔一天静脉内施用0.5至6mg/kg,在肿瘤细胞植入后第14天开始总共施用5次剂量。在第25天,最后一次给药后3天,用Copanlisib(BAY 80-6946)以0.5,1,3和6 mg/kg的剂量观察到TGI率为77％,84％,99％和100％ , 分别。在3和6mg/kg组中的10只大鼠中的10只中显示完全肿瘤消退,并且在第73天在研究结束时所有大鼠保持无肿瘤。在0.5和1中观察到肿瘤生长延迟超过25天。 mg/kg剂量组[1]。

使用Copanlisib（BAY 80-6946）的5mM储备溶液（在DMSO中含有10mM三氟乙酸）。将细胞系维持在含有10％热灭活的胎牛血清的RPMI-1640培养基中。使用CellTiter-Glo发光细胞活力试剂盒[1]测定细胞增殖。

小鼠和大鼠[1]使用人肿瘤的异种移植模型在无胸腺裸鼠或裸鼠中评估Copanlisib（BAY 80-6946）的体内抗肿瘤功效。根据机构指南饲养动物，随意获取食物（颗粒饲料）和水。患者来源肿瘤的研究在EPO GmbH或Oncotest GmbH进行，并得到每位患者的书面形式同意和当地伦理委员会的批准。通过从对数中期培养物中收获细胞并皮下注射到每只大鼠和小鼠的右胁腹中来产生肿瘤异种移植物。当实验中的所有动物都已建立肿瘤时开始治疗。 Copanlisib（BAY 80-6946）每隔一天，每隔三天或每周通过指定剂量的静脉推注给药。从治疗的第一天开始每周两次记录肿瘤尺寸和体重。计算肿瘤体积。根据肿瘤生长抑制（％TGI）确定抗肿瘤效力。 TGI计算。

[1]. Liu N, et al. BAY 80-6946 is a highly selective intravenous PI3K inhibitor with potent p110α and p110δ activities in tumor cell lines and xenograft models. Mol Cancer Ther. 2013 Nov;12(11):2319-30.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸 | 奥米利塞