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GS-9973

GS-9973用途

Entospletinib (GS-9973) 是一种可口服,选择性的 Syk 抑制剂,IC50 值为 7.7 nM。

GS-9973名称

[ CAS 号 ]:
1229208-44-9

[ 中文名 ]:
6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

[ 英文名 ]:
Entospletinib

[英文别名 ]:

UNII-6I3O3W6O3B
GS-9973
Entospletinib
S7523

GS-9973生物活性

[ 描述 ]:

Entospletinib (GS-9973) 是一种可口服,选择性的 Syk 抑制剂,IC50 值为 7.7 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 7.7 nM (Syk)

[体外研究]

Entospletinib(GS-9973)在体外对Caco-2细胞单层显示出良好的双向渗透性。在细胞中,Entospletinib(GS-9973)也显示出对Syk的优异选择性,并有效抑制BCR介导的B细胞活化和增殖以及单核细胞中免疫复合物刺激的细胞因子产生[1]。 idelalisib和Entospletinib(GS-9973)的组合协同抑制CLL细胞活力并进一步破坏趋化因子信号传导[2]。

[体内研究]

Entospletinib(GS-9973)(1mg/kg,口服)在大鼠和狗中显示出中等至高的生物利用度。在大鼠胶原诱导的关节炎模型中,Entospletinib(GS-9973)(1-10mg/kg,po)显着抑制踝部炎症。此外,Entospletinib(GS-9973)在多种组织学测量中也显示出疾病改善活性,包括抑制血管formation形成,软骨损伤,骨吸收和骨膜骨形成,ED50范围为1.2至3.9 mg/kg [1]。

[细胞实验]

通过测量化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制来确定对细胞Flt3活性的功能影响。将总共104个细胞在含有10％FBS的RPMI培养基中在96孔平底组织培养板中稀释，并与化合物稀释液在37℃下孵育72小时。将Alamar蓝（10％）加入细胞中，将其在37℃下再孵育12-18小时，并通过分光光度计读数在570 / 600nm测定相对细胞数的抑制。

[动物实验]

雌性Lewis大鼠（平均质量178g，胶原关节炎每组8只，正常对照组每组4只）用异氟醚麻醉，并注射300μL弗氏不完全佐剂，其中含有2mg / mL牛II型胶原蛋白。在第0天和第6天，背部有两个位置和两个位点。口服给药（间隔12小时）用关节炎天0-7用载体（Cremophor /乙醇/盐水），Entospletinib（GS-9973）进行（1,3 ，或10mg / kg），或每日给药的参考化合物地塞米松（Dex; 0.075mg / kg）（qd）。大鼠在关节炎第16天终止。功效评估基于动物体重，每日踝卡尺测量，踝关节直径表示为曲线下面积（AUC），末端后爪质量，以及脚踝和膝盖的组织病理学评估。从最后一次给药后0,2,4,8,12和24小时取血浆样品测量PK。将爪子固定在福尔马林中并加工用于苏木精（H）和曙红（E）显微镜。 H和E切片的骨吸收评分如下：（0）正常; （0.5）在低放大倍数下正常但在干骺端具有最小的吸收区域，在t骨中没有再吸收; （1）（最小）远端胫骨小梁或皮质骨或t骨中的小的确定吸收区域，在低放大倍数，罕见的破骨细胞中不明显; （2）（轻度）桡骨小梁或皮质骨远端吸收较多的区域（生长板区域骨质损失<25％）和低放大倍数的t骨，破骨细胞数量较多; （3）（中度）髓质小梁和皮质骨明显吸收，胫骨远端皮质无全厚度缺损，部分髓质小梁丢失，生长板和皮质损失26-50％，t骨损失，病灶明显在低放大倍数下，破骨细胞更多; （4）（标记）胫骨远端皮质完全或接近全厚度缺损，通常伴有剩余皮质表面轮廓扭曲，胫骨远端骨髓损失明显（生长板区域损失50-100％）皮质和小t骨损失高达50％（如果胫骨轻微），多种破骨细胞，小t骨中轻度至轻度吸收; （5）（严重）胫骨远端皮质全厚度缺损，生长板和两个皮质损失> 75％，t骨损失> 50％，通常伴有皮质表面轮廓扭曲，髓质明显减少胫骨远端骨，许多破骨细胞。在最大骨吸收区域的踝关节上进行破骨细胞计数（5400×场）。

[参考文献]

[1]. Currie KS, et al. Discovery of GS-9973, a Selective and Orally Efficacious Inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase. J Med Chem. 2014 May 8;57(9):3856-73.

[2]. Burke RT, et al. A potential therapeutic strategy for chronic lymphocytic leukemia by combining Idelalisib and GS-9973, a novel spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor. Oncotarget. 2014 Feb 28;5(4):908-15.

[相关活性小分子]

赛度替尼 | 白皮杉醇；比杉特醇 | BAY 61-3606二盐酸盐 | R788六水合二钠 | 6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮苯磺酸盐 | PRT062607盐酸盐 | TAK-659盐酸盐 | PRT-060318 | RO9021 | ASN-002 | MNS | R112

GS-9973物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₁N₇O

[ 分子量 ]:
411.459

[ 精确质量 ]:
411.180756

[ PSA ]:
86.60000

[ LogP ]:
3.74

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 折射率 ]:
1.772

[ 储存条件 ]:
-20℃

[ 水溶解性 ]:
Practically insoluble (0.045 g/L) (25 ºC)

GS-9973安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
N