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赛度替尼

赛度替尼用途

Cerdulatinib (PRT062070)是 JAK 和 SYK 的双抑制剂,抑制JAK1,2,3 和SYK的 IC50 分别为12,6,8 和 32。

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赛度替尼名称

[ CAS 号 ]:
1198300-79-6

[ 中文名 ]:
赛度替尼

[ 英文名 ]:
cerdulatinib

[英文别名 ]:

PRT-062070
cerdulatinib

赛度替尼生物活性

[ 描述 ]:

Cerdulatinib (PRT062070)是 JAK 和 SYK 的双抑制剂,抑制JAK1,2,3 和SYK的 IC50 分别为12,6,8 和 32。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Tyk2:0.5 nM (IC50)

JAK2:6 nM (IC50)

JAK3:8 nM (IC50)

JAK1:12 nM (IC50)

Syk:32 nM (IC50)

MST1:4 nM (IC50)

ARK5:4 nM (IC50)

MLK1:5 nM (IC50)

FMS:5 nM (IC50)

AMPK:6 nM (IC50)

TBK1:10 nM (IC50)

MARK1:10 nM (IC50)

PAR1B-a:13 nM (IC50)

TSSK:14 nM (IC50)

MST2:15 nM (IC50)

GCK:18 nM (IC50)

JNK3:18 nM (IC50)

Rsk2:20 nM (IC50)

Rsk4:28 nM (IC50)

CHK1:42 nM (IC50)

Flt4:51 nM (IC50)

Flt3:90 nM (IC50)

Ret:105 nM (IC50)

Itk:194 nM (IC50)

[体外研究]

Cerdulatinib对60 CLL有抑制作用,IC50范围为0.37~10.02μM。 Cerdulatinib诱导CLL细胞凋亡,与MCL-1下调和PARP切割有关。 Cerdulatinib(2μM)能够克服微环境的支持并诱导CLL细胞死亡。 Cerdulatinib(250-500nM)阻断依鲁替尼敏感和依鲁替尼抗原初级CLL细胞的增殖。 Cerdulatinib还阻断依鲁替尼敏感和依鲁替尼抗性原发性CLL细胞以及BTKC481S转染细胞系的增殖,并阻断BCR和JAK-STAT信号传导途径。此外,cerdulatinib对SYK和JAK的抑制转化为AKT和ERK的下游抑制。 Cerdulatinib抑制NF-kB通路的活性[1]。 PRT062070降低了刺激的B细胞上调早期活化标记物CD69的细胞表面表达的能力(IC50 =0.11μM)。 PRT062070表现出对细胞因子JAK/STAT信号通路的不同效力。 PRT062070(1或3μM)在BCR信号感受态NHL细胞系中诱导细胞凋亡[2]。 Cerdulatinib显示出对DLBCL细胞的ABC和GCB亚型的抑制活性。 Cerdulatinib还通过胱天蛋白酶3和PARP裂解诱导DLBCL细胞系的GCB和ABC亚型的细胞凋亡。并且cerdulatinib通过抑制RB磷酸化和下调细胞周期蛋白E来阻断DLBCL的ABC和GCB亚型的细胞周期。在所有DLBCL细胞系中,Cerdulatinib在BCR刺激的条件下诱导细胞周期停滞和凋亡。此外,cerdulatinib阻断ABC和GCB DLBCL细胞系中的JAK/STAT和BCR信号传导。 Cerdulatinib在原代人DLBCL样本中诱导细胞死亡[3]。 Cerdulatinib以剂量依赖性方式抑制BCR诱导的信号,并且最强烈地在0.3至1μM之间。特别是在具有较高BCR信号传导能力和对IL4反应的IGHV未突变样品中,或表达较高水平的sIgM,CD49d +或ZAP70 +的样品中。 Cerdulatinib通过阻止MCL-1和BCL-XL的上调克服了抗IgM,IL4/CD40L或NLC介导的保护作用;然而,BCL-2表达不受影响。此外,在用IL4/CD40L处理的样品中,cerdulatinib在体外与venetoclax协同作用,诱导比单独使用药物更多的细胞凋亡[4]。

[体内研究]

PRT062070(0.5mg/kg)导致踝关节炎症减少的非统计学显着趋势,而1.5,3和5mg/kg剂量的炎症显着减少。 PRT062070还影响抗胶原抗体的形成。 PRT062070(15mg/kg)抑制脾脏B细胞表面CD80/86和CD69的上调,并且在小鼠口服给药后抑制脾脏中的BCR信号传导和活化[2]。

[细胞实验]

使用试剂盒V，在Amaxa Nucleofector上的程序U-13，用WT BTK或BTKC481S突变体的构建体转染TMD8细胞。转染后，将细胞与NK细胞在24孔板中共培养24小时以进行回收。然后将依鲁替尼，cerdulatinib和载体（DMSO）加入到转染的TMD8细胞中，并使用Muse Cell Analyzer分析用MuseTM Count＆Viability试剂盒测定细胞活力。使用膜联蛋白V / 7-AAD凋亡检测试剂盒I在新鲜分离的CLL细胞上通过流式细胞术测定细胞存活。

[参考文献]

[1]. Guo A, et al. Dual SYK/JAK inhibition overcomes ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia: Cerdulatinib, but not ibrutinib, induces apoptosis of tumor cells protected by the microenvironment. Oncotarget. 2017 Feb 21;8(8):12953-12967.

[2]. Coffey G, et al. The novel kinase inhibitor PRT062070 (Cerdulatinib) demonstrates efficacy in models of autoimmunity and B-cell cancer. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Dec;351(3):538-48.

[3]. Ma J, et al. Cerdulatinib, a novel dual SYK/JAK kinase inhibitor, has broad anti-tumor activity in both ABC and GCB types of diffuse large B cell lymphoma. Oncotarget. 2015 Dec 22;6(41):43881-96.

[4]. Blunt MD, et al. The Dual Syk/JAK Inhibitor Cerdulatinib Antagonizes B-cell Receptor and Microenvironmental Signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res. 2017 May 1;23(9):2313-2324.

[相关活性小分子]

赛度替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
741.9±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₇N₇O₃S

[ 分子量 ]:
445.539

[ 闪点 ]:
402.5±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
445.189606

[ PSA ]:
141.93000

[ LogP ]:
0.37

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.683

[ 储存条件 ]:
2-8℃

赛度替尼相关知识

赛度替尼的生物活性

2018-10-12 00:04:04

赛度替尼是SYK，JAK1，JAK3和TYK2的选择性有效抑制剂。临床前和临床数据表明，联合SYK / JAK抑制可能在B细胞和T细胞NHL中具有活性。 SYK是BCR信号传导的关键调节因子（BTK和PI3K的上游），并且也在T细胞淋巴瘤中表达。临床前研究表明它可能是PTCL的致癌驱动因素。 ...