恩沙替尼

Ensartinib (X-396) 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂,IC50 分别 <0.4 nM 和 0.74 nM。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

MET:0.74 nM (IC50)

测试了Ensartinib(X-396)抑制携带ALK融合或点突变的不同癌细胞系生长的能力。恩他替在含有EML4-ALK E13; A20(IC50：15nM)的H3122肺癌细胞中是有效的。恩他替在含有EML4-ALK E6a/b的H2228肺癌细胞中也有效; A20(IC50：45 nM)。此外,X-376在携带NPM-ALK的SUDHL-1淋巴瘤细胞中有效(IC50：9nM)。 X-376还抑制携带ALK F1174L的SY5Y神经母细胞瘤细胞,携带MET依赖的MKN-45胃癌细胞,携带EGFR外显子19 del的HepG2细胞和PC-9肺癌细胞系,IC50分别为68 nM,156 nM,9.644μM和2.989 μM,分别为[1]。

研究了Ensartinib(X-396)在体内对H3122异种移植物的作用。药代动力学研究表明,Ensartinib在体内具有显着的生物利用度和适度的半衰期。携带H3122异种移植物的裸鼠用恩替丁尼以25mg/kg bid处理。与单独的载体相比,Ensartinib显着延迟了肿瘤的生长。在异种移植实验中,Ensartinib在体内表现出良好的耐受性。小鼠体重不受Ensartinib治疗的影响。药物治疗的小鼠看起来健康,并且没有显示任何化合物相关毒性的迹象。为了进一步评估恩他替尼的潜在副作用,在Sprague Dawley(SD)大鼠中进行了额外的全身毒性和毒理动力学研究。在SD大鼠中以20,40,80mg/kg重复口服恩他替尼10天后,所有动物存活至研究终止。恩他替尼的无显着毒性(NST)水平确定为80mg/kg。在NST水平,Ensartinib的AUC为66μM×hr,Cmax为7.19μM[1]。

对于活力实验，将细胞以25％-33％汇合接种于96孔板中并暴露于药物。用Ensartinib（10,30,100,300和1000nM）处理人肺腺癌细胞系H3122和H2228。用Ensartinib（5,10,30,100和300nM）处理SUDHL-1淋巴瘤细胞。用Ensartinib（30,100,300和1000nM）处理SY5Y神经母细胞瘤细胞。在Ensartinib添加后72小时，加入Cell Titer Blue Reagent并在Spectramax分光光度计上测量荧光。所有实验点以一式六份重复建立，并且至少进行两次独立的时间。使用适用于Windows的GraphPad Prism版本5计算IC50。使用具有log（抑制剂）与响应公式[1]的非线性回归模型拟合曲线。

小鼠[1]裸鼠（nu / nu）注射H3122细胞。一旦肿瘤达到450mm 3的平均体积，将总共27只携带H3122肿瘤的无胸腺小鼠随机化并通过口服管饲法给予25mg / kg恩替替尼（X-396）或对照载体。在单次治疗后2小时，5小时和15小时（3个肿瘤/时间点/组），处死小鼠并收集血清用于使用基于LC-MS的生物分析方法评估药物浓度。

[1]. Lovly CM, et al. Insights into ALK-driven cancers revealed through development of novel ALK tyrosine kinaseinhibitors. Cancer Res. 2011 Jul 15;71(14):4920-31.

布格替尼 | 劳拉替尼 | 艾乐替尼 | 恩曲替尼 | 苯扎米特 | Foretinib | PHA-665752 | BMS 777607 | NVP-TAE 684 | 益智二肽 | 沃利替尼 | (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮 | 特泊替尼 | 美乐替尼 | 6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-b]吡嗪-3-基]硫代]喹啉