泛RAS-IN-1

Pan-RAS-IN-1是一种pan-Ras抑制剂,破坏Ras蛋白及其作用子的相互作用。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 拉斯

研究领域 >> 癌症

Pan-RAS-IN-1与KRasG12D-GppNHp结合,亲和力小于20μM。 Pan-RAS-IN-1与Ras蛋白结合并在部分依赖于Ras蛋白表达的细胞中表现出致死性。 pan-RAS-IN-1的效力与5倍浓度范围内对突变同种型的依赖程度相关。在某些浓度下,pan-RAS-IN-1是细胞抑制剂,可能是由于泛RAS抑制。在原代T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞中评估Pan-RAS-IN-1。观察到选择性致死率,突变NRAS细胞在5μM处理后仅保留20％-40％的活力[1]。

Pan-RAS-IN-1施用导致在治疗15天内抑制肿瘤生长。与媒介物处理的小鼠相比,Pan-RAS-IN-1处理的小鼠表现出降低的肿瘤pERK水平。还观察到裂解的胱天蛋白酶-3的适度增加,表明在该模型中,pan-RAS-IN-1具有诱导胱天蛋白酶活化的能力[1]。

对于384孔癌细胞活力测定，将细胞用胰蛋白酶消化，计数，并以1,000个细胞/孔接种到384孔板中。 16小时后，将pan-RAS-IN-1（来自DMSO中的10mM原液）以384孔聚丙烯板中的8点或16点稀释系列排列。将化合物溶液以1：5稀释度转移到测定板中。 48小时后，加入50％Alamar蓝溶液至终浓度为10％Alamar蓝。孵育6小时后，荧光强度测定为535和590 nm [1]。

小鼠：小鼠肿瘤异种移植物口服180mg / kg pan-RAS-IN-1（12mg / mL，10％DMSO，pH4），载体口服，或通过腹膜内注射和静脉内注射30mg /组合kg（4mg / mL，5％DMSO的HBSS，pH4）。超过14天，小鼠接受总共10剂pan-RAS-IN-1或载体口服，或6次ip注射和4次iv注射。肿瘤大小每2天通过电子卡尺测量并计算[1]。

[1]. Welsch ME, et al. Multivalent Small-Molecule Pan-RAS Inhibitors. Cell. 2017 Feb 23;168(5):878-889.e29.

ARS-853 | ARS-1620 | NSC 23766三盐酸盐 | ML141 | 2-[[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-基]硫代]苯甲酸 | 盐酸罗红 | CASIN | EHT 1864 | N4-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N2-[3-(4-吗啉基)丙基]-2,4-嘧啶二胺 | 图1A-116 | CCG-1423 | K-Ras(G12C) inhibitor 12 | ZCL278 | Y16 | BQU57