ARS-1620

ARS-1620 是一种阻转异构且有选择性的 KRASG12C 抑制剂,具有理想的药代动力学。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 拉斯

研究领域 >> 癌症

KRASG12C[1]

ARS-1620是一种阻转异构选择性KRASG12C抑制剂,具有理想的药代动力学。 ARS-1620表现出对p.G12C细胞系的完全生长抑制(IC50 = 150nM),对对照细胞系具有相对良性的作用。发现ARS-1620以时间依赖性方式显着降低p.G12C突变细胞中基因组的表达,但在p.G12S突变细胞中没有。在5天的治疗期后,在单层培养条件下,只有少数G12C突变细胞系对ARS-1620敏感,而在3D球体条件下,ARS-1620引起强烈反应(p = 0.0140)[1]。

在单次口服剂量或连续5次每日剂量后,ARS-1620分别产生1.5μM(50 mg/kg)和5.5μM(200 mg/kg)的平均峰值肿瘤浓度,从而实现显着的KRASG12C目标占用率(> = 70 ％G12C-TE(200mg/kg)> 24小时。在MIAPaCa2异种移植物(p.G12C)中,ARS-1620以剂量依赖性方式显着抑制肿瘤生长(p <0.001),在200mg/kg剂量下显着消退,每日一次。在所有使用的肿瘤模型中,ARS-1620在整个3周的治疗期内耐受良好。此外,即使在7天的时间内每天口服剂量高达1,000mg/kg,也没有观察到CD-1小鼠中ARS-1620的临床体征或毒性。

将5×10 4个细胞接种到24孔ULA平板中并使其静置过夜。然后用DMSO或ARS-1620处理细胞。处理2天后，通过用annexinV-APC和碘化碘染色或通过70％乙醇固定然后通过FxCycle Violet染色来测量细胞凋亡和细胞死亡，以通过流式细胞术测量DNA含量（细胞周期）和亚二倍体事件的百分比。 [1]。

对于药代动力学（PK）研究，使用6至8周龄的雄性BALB / c小鼠。为了确定口服生物利用度，分别以2和10mg / kg的剂量通过单次静脉内（IV）推注或口服管饲给予小鼠ARS-1620。通过基于LC-MS / MS的方法定量血浆中的ARS-1620浓度。从平均血浆浓度 - 时间曲线估计药代动力学参数。使用线性梯形法则从时间对浓度数据计算曲线下面积（AUC）。口服生物利用度计算为ARS-1620的AUC与口服和IV剂量的比率。计算通过相对剂量标准化[1]。

[1]. Janes MR, et al. Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018 Jan 25;172(3):578-589.e17.

ARS-853 | NSC 23766三盐酸盐 | ML141 | 2-[[(2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-基]硫代]苯甲酸 | 泛RAS-IN-1 | 盐酸罗红 | CASIN | EHT 1864 | N4-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N2-[3-(4-吗啉基)丙基]-2,4-嘧啶二胺 | 图1A-116 | CCG-1423 | K-Ras(G12C) inhibitor 12 | ZCL278 | Y16 | ARS-1630