GNE-272

GNE-272是有效和选择性的 CBP/EP300 溴结构域体内探针,对CBP,EP300 和 BRD4的IC50 值分别为0.02,0.03 和 13 μM。

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研究领域 >> 癌症

IC50: 0.02 μM (CBP), 0.03 μM (EP300), 13 μM (BRD4)[1]

GNE-272对CBP/EP300具有极佳的选择性,对BRD4具有显着的选择性(650倍)。当在35激酶组和42个受体脱靶筛选组中以10μM进行测试时,GNE-272在> 30％时不抑制任何靶标。此外,GNE-272不抑制(>10μM,顶部浓度)几种细胞色素P450(3A4,1A2,2C9,2C19,2D6)。该化合物在BRET细胞试验中具有良好的效力。在目标接合的正交测量中,显示GNE-272抑制MYC10(MV4-11细胞系)的表达,EC50为0.91μM,观察到BRET和MYC细胞测定之间的良好相关性[1]。

GNE-272在小鼠PK实验中显示出1mg/kg静脉内剂量后的低清除率,并且当以100mg/kg给药时具有良好的口服生物利用度,达到26μM的未结合Cmax。 GNE-272在血液癌细胞系中显示出显着的抗增殖作用,并在体内调节MYC表达,这与AML肿瘤模型中的抗肿瘤活性相对应[1]。

用5μMGNE-272或DMSO对照处理人癌细胞系（MOLM-16，HL-60，LP-1，KMS-34，Pfeiffer，DOHH-2）4小时。 6天后，通过CellTiter-Glo测量细胞活力[1]。

小鼠：通过管饲法给予小鼠0（载体，0.5％甲基纤维素; 0.2％吐温-80），12.5,25和50mg / kg GNE-272，每天两次（BID），持续21天，体积为100μL。 。使用Ultra CalIV卡尺在两个维度（长度和宽度）上测量肿瘤体积，并使用Excel，版本11.2 [1]进行分析。

[1]. Crawford TD, et al. Discovery of a Potent and Selective in Vivo Probe (GNE-272) for the Bromodomains of CBP/EP300. J Med Chem. 2016 Dec 8;59(23):10549-10563.

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)