68475-42-3

• 常用中文名：阿那格雷
• 常用英文名：Anagrelide
• CAS号：68475-42-3
• 分子式：C₁₀H₇Cl₂N₃O
• 分子量：256.088
• 相关类别： 原料药 血液系统用药 抗凝血药及抗血小板药
• 发布时间：2018-06-12 11:08:14
• 更新时间：2024-01-03 14:53:20
• 阿那格雷酯,一种III型磷酸二酯酶(PDEIII)抑制剂(IC50=36 nM),抑制血小板生成。阿那格雷内酯是一种咪唑喹唑啉衍生物,可作为血小板聚集的抑制剂。阿那格雷内酯具有抗血栓生成作用。血小板降低剂[1]。

名称

• 中文名: 氯喳味唑酮
• 英文名: anagrelide
• 中文别名: 6,7-二氢-1,5-二氯咪唑并[2,1-B]喹唑啉-2(3H)酮; 阿那格雷; 6,7-二氯-5,10-二氢-3H-咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-酮
• 英文别名: [14C]-Anagrelide; BL 4162A; Anagrelide (INN/BAN); 6,7-di-chloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3 H ]-one base; Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one, 6,7-dichloro-5,10-dihydro-; Anagrelida; UNII-K9X45X0051; 6,7-Dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one; Anagrelide; 6,7-Dichloro-5,10-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one; Anagrelidum; 6,7-dichloro-5,10-dihydro-3H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one; Anagrelidum [INN-Latin]; Agrelin; MFCD00866794; 6,7-dichloro-1,5-dihydro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one; 6,7-Dichloro-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-one; Anagrelida [INN-Spanish]

物化性质

• 密度: 1.8±0.1 g/cm3
• 沸点: 376.5±52.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 280 °C
• 分子式: C₁₀H₇Cl₂N₃O
• 分子量: 256.088
• 闪点: 181.5±30.7 °C
• 精确质量: 254.996613
• PSA: 44.70000
• LogP: 1.96
• 蒸汽压: 0.0±0.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.791
• 储存条件: 2-8°C
• 水溶解性: slightly soluble
• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.6

  2.氢键供体数量:1

  3.氢键受体数量:1

  4.可旋转化学键数量:0

  5.互变异构体数量:5

  6.拓扑分子极性表面积44.7

  7.重原子数量:16

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:360

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

生物活性

• 描述: 阿那格雷酯,一种III型磷酸二酯酶(PDEIII)抑制剂(IC50=36 nM),抑制血小板生成。阿那格雷内酯是一种咪唑喹唑啉衍生物,可作为血小板聚集的抑制剂。阿那格雷内酯具有抗血栓生成作用。血小板降低剂[1]。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
  研究领域 >> 心血管疾病
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)
• 靶点:

  PDEIII[1]

• 体外研究: 阿那格雷内酯能有效抑制骨髓巨核细胞的发育(IC50=26) 纳米[1]。阿那格雷内酯是一种独特的抑制骨髓巨核细胞生成的药物。阿那格雷酯(0.05,0.3,1µM)仅抑制巨核细胞生长,而不抑制非巨核细胞生长。阿那格雷内酯将细胞生长转移到非巨核细胞区,这种作用表明它没有细胞毒性[2]。在亚微摩尔浓度(IC50=16 nM)下,阿那格雷内酯在GIST882细胞系中诱导细胞毒性作用,但在GIST48细胞系中,阿那格雷内酯的活性较弱[3]。阿那格雷内酯在体外降低胃肠道间质瘤(GIST)细胞增殖并促进其凋亡[3]。细胞增殖试验[2]细胞系：巨核细胞和非巨核细胞浓度：0.05,0.3,1µM培养时间：12天结果：在每个试验浓度下仅抑制巨核细胞生长
• 体内研究: 阿那格雷内酯在GIST异种移植小鼠模型中有效,KIT外显子9突变可能会带来治疗挑战,因为这些GIST需要高剂量的伊马替尼[3]。在患者来源的小鼠异种移植模型中,阿那格雷内酯抑制GIST生长。阿那格雷内酯在GIST的治疗中具有一定的治疗价值。阿那格雷内酯在GIST异种移植模型中具有抗肿瘤活性[3]。阿那格雷内酯(5 mg/kg/bid)抑制或减少GIST2B、GIST9、GIST882模型中的肿瘤生长[3]。动物模型：携带GIST2B、GIST3、GIST9、GIST882的成年雌性无胸腺小鼠模型[3]剂量：5mg/kg/bid给药：5mg/kg/bid给药或阿那格雷酯和伊马替尼联合给药(以与单药相同的剂量和时间表给药)；10天结果：在这四种模型中的三种(GIST2B、GIST9、GIST882)中抑制或减少肿瘤生长。在GIST2B模型中观察到了最有效的效果,该模型含有导致p.A502_Y503重复的KIT外显子9突变。在该模型中,治疗10天后肿瘤体积减少68%。
• 参考文献:

  [1]. Guosu Wang, et al. Comparison of the biological activities of Anagrelide and its major metabolites in haematopoietic cell cultures. Br J Pharmacol. 2005 Oct;146(3):324-32.

  [2]. Y Hong, et al. Comparison between Anagrelide and hydroxycarbamide in their activities against haematopoietic progenitor cell growth and differentiation: selectivity of Anagrelide for the megakaryocytic lineage. Leukemia. 2006 Jun;20(6):1117-22.

  [3]. Olli-Pekka Pulkka, et al. Anagrelide for Gastrointestinal Stromal Tumor. Clin Cancer Res. 2019 Mar 1;25(5):1676-1687.

毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION RTECS NUMBER : NJ5903150 CHEMICAL NAME : Imidazo(2,1-b)quinazolin-2(3H)-one, 6,7-dichloro-1,5-dihydro- CAS REGISTRY NUMBER : 68475-42-3 LAST UPDATED : 199612 DATA ITEMS CITED : 1 MOLECULAR FORMULA : C10-H7-Cl2-N3-O MOLECULAR WEIGHT : 256.10 HEALTH HAZARD DATA ACUTE TOXICITY DATA TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Unreported SPECIES OBSERVED : Human DOSE/DURATION : 300 ug/kg/7D TOXIC EFFECTS : Behavioral - headache Gastrointestinal - other changes REFERENCE : PAACA3 Proceedings of the American Association for Cancer Research. (Waverly Press, 428 E. Preston St., Baltimore, MD 21202) V.1- 1954- Volume(issue)/page/year: 29,212,1988

安全

• 安全声明 (欧洲): S3-S7
• 危险品运输编码: 3163
• 危险类别: 2.2
• 海关编码: 2933990090

合成路线

146374-56-3 ~% 68475-42-3

文献：US5391737 A1, ;

146374-57-4 ~% 68475-42-3

文献：US5391737 A1, ;

70381-75-8 ~% 68475-42-3

文献：WO2008/96145 A1, ; Page/Page column 14 ;

上下游产品

上游产品  2
146374-56-3 70381-75-8
下游产品  1
58579-51-4

制备

208mmol浓硝酸和270mmol浓硫酸混和，冷至室温。在反应瓶中加入200mmol的2，3-二氯甲苯，在冰浴冷却下，慢慢加入上述配好的混酸。加毕，搅拌约10min。任其升温至室温，然后加热至50℃，并在此温度下搅拌3h。静置分层，分出有机层，水洗，加入1%碳酸钠水溶液以中和酸性。用乙酸乙酯萃取，萃取液经水洗、半饱和的食盐水洗、饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。精品经柱层析分离后，得淡黄色固体的2，3-二氯-6-硝基甲苯，收率50%。
24mmol的2，3-二氯-6-硝基甲苯和0.2mmol结晶性过氧化苯甲酰溶于6ml无水四氯化碳，加入3.0mmol溴的四氯化碳溶液(溶解度为0.5g/ml)，在回流状态下用卤灯照。当反应液由深红色变为橙黄色(约3h)而仍有反应物存在时，加入另外3.0mmol的溴，再反应3h。减压除去过量的溴和溶剂，经柱层析提纯后，得2，3-二氯-6-硝基苄基溴，收率70%。
15mmol的2，3-二氯-6-硝基苄基溴溶于75ml无水四氢呋喃，在氮气保护下加入17mmol甘氨酸乙酯盐酸盐和34mmol无水三乙胺，搅拌14h。过滤，滤液减压浓缩，得N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐，收率99%。
N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐经SnCl2/HCl还原得到N-(2，3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯。
在室温和搅拌下，将0.28gN-(2，3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯溶于2ml异丙醇中，加入0.24gN-氰基亚胺碳酸二苯酯，搅拌20min。过滤出固体，用小量苯洗，得0.23g(2-氰基亚氨基-5，6-二氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙酸乙酯，收率70.6%。粗品可用二甲基甲酰胺重结晶，熔点268-275℃。
在室温下，将0.163g上述得到的产物悬浮于2ml乙酸中，在100℃搅拌30min。冷却，过滤析出的结晶，用乙腈洗，得0.116g阿那格雷，熔点＞300℃，收率91%。

海关

海关编码	2933990090
中文概述	2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期
Summary	2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%