97682-44-5

• 常用中文名：伊立替康
• 常用英文名：Irinotecan
• CAS号：97682-44-5
• 分子式：C₃₃H₃₈N₄O₆
• 分子量：586.678
• 相关类别： 原料药 抗肿瘤药 天然来源类抗肿瘤药
• 发布时间：2018-05-30 08:00:00
• 更新时间：2025-09-30 19:34:31
• 【用途一】
  用于制备盐酸伊立替康和盐酸伊立替康三水合物
  【用途二】
  抗肿瘤药。为DNA合成抑制剂。是喜树碱的半合成衍生物。
  【用途三】
  抗癌药。

名称

• 中文名: 伊立替康
• 英文名: Irinotecan
• 英文别名: Irinotecan; 7-ethoxyxanthone-3-carboxylic acid; Campto; (+)-Irinotecan; 9H-Xanthene-3-carboxylic acid,7-ethoxy-9-oxo; MFCD01862255; (4S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl 1,4'-bipiperidine-1'-carboxylate; [1,4'-Bipiperidine]-1'-carboxylic acid, (4S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl ester

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 873.4±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₃H₃₈N₄O₆
• 分子量: 586.678
• 闪点: 482.0±34.3 °C
• 精确质量: 586.279114
• PSA: 114.20000
• LogP: 4.35
• 蒸汽压: 0.0±0.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.689
• 储存条件: 2-8°C
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：159.15

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：416.8

  3、 等张比容（90.2K）：1223.4

  4、 表面张力（dyne/cm）：74.2

  5、 极化率（10-24cm3）：63.09

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3

  2.氢键供体数量:1

  3.氢键受体数量:8

  4.可旋转化学键数量:5

  5.互变异构体数量:无

  6.拓扑分子极性表面积113

  7.重原子数量:43

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:1200

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:1

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1.性状：淡黄色粉末

  2.熔点（ºC）：222~223

  3.溶解性：可溶于水、甲醇、氯仿、二氯甲烷等溶剂中。

生物活性

• 描述: Irinotecan是水溶性的拓扑异构酶I抑制剂,通过与拓扑异构酶I-DNA复合物结合来防止DNA链的再连接。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 拓扑异构酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Topoisomerase I

• 体外研究: 伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂。伊立替康抑制LoVo和HT-29细胞的生长,IC50分别为15.8±5.1和5.17±1.4μM,并且在LoVo和HT-29细胞中诱导相似量的可切割复合物[2]。伊立替康抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖,IC50为1.3μM[3]。
• 体内研究: 伊立替康(CPT-11,5mg/kg)在大鼠中连续两周每天通过肿瘤内注射显着抑制肿瘤的生长,并且这种效果也通过渗透微型泵连续腹膜内输注进入小鼠而发生。然而,伊立替康(10 mg/kg)对ip的生长没有影响[1]。伊立替康(CPT-11,100-300mg/kg,ip)显然在第21天抑制无胸腺雌性小鼠中HT-29异种移植物的肿瘤生长。两组伊立替康(125mg/kg)加TSP-1(10mg)/kg /天或伊立替康(150 mg/kg)联合使用TSP-1(每天20 mg/kg)几乎同样有效,分别抑制肿瘤生长84％和89％,两者均比单独使用伊立替康更有效剂量为250和300毫克/千克[3]。
• 细胞实验: 将指数生长的细胞接种在20cm 2培养皿中，每个细胞系具有最佳细胞数（对于LoVo细胞为20,000，对于HT-29细胞为100,000）。 2天后，用增加浓度的伊立替康或SN-38处理它们一个细胞倍增时间（LoVo细胞24小时，HT-29细胞40小时）。用0.15M NaCl洗涤后，细胞在正常培养基中进一步生长两次，用胰蛋白酶-EDTA从支持物上分离，并在血细胞计数器中计数。然后将IC50值估计为与不用药物孵育的细胞相比，负责50％生长抑制的药物浓度[2]。
• 动物实验: 伊立替康通过瘤内注射0.1cc体积的适当溶液给药，连续两周每天5mg / kg，连续两周，然后休息7天，称为一个治疗周期。大鼠在8周的时间内接受三个周期。对照动物通过瘤内注射以与第II组动物相同的给药规则接受0.1cc无菌0.9％氯化钠溶液[1]。
• 参考文献:

  [1]. Morales C, et al. Antitumoral effect of irinotecan (CPT-11) on an experimental model of malignant neuroectodermal tumor. J Neurooncol. 2002 Feb;56(3):219-26.

  [2]. Pavillard V, et al. Determinants of the cytotoxicity of irinotecan in two human colorectal tumor cell lines. Cancer Chemother Pharmacol. 2002 Apr;49(4):329-35. Epub 2002 Jan 30.

  [3]. Allegrini G, et al. Thrombospondin-1 plus irinotecan: a novel antiangiogenic-chemotherapeutic combination that inhibits the growth of advanced human colon tumor xenografts in mice. Cancer Chemother Pharmacol. 2004 Mar;53(3):261-6. Epub 2003 Dec 5.

  [4]. Dela Cruz FS, et al. A case study of an integrative genomic and experimental therapeutic approach for rare tumors: identification of vulnerabilities in a pediatric poorly differentiated carcinoma. Genome Med. 2016 Oct 31;8(1):116.

  [5]. Huang MY, et al. Chemotherapeutic agent CPT-11 eliminates peritoneal resident macrophages by inducing apoptosis. Apoptosis. 2016 Feb;21(2):130-42.

毒性和生态

毒理学数据: 急性毒性LD50小鼠(rng/kg)：177.5腹腔注射，765.3口服。

安全

• 危害码 (欧洲): Xn
• 风险声明 (欧洲): 22
• RTECS号: DW1061000

合成路线

上下游产品

上游产品  6
103816-19-9 86639-52-3 75-44-5 4897-50-1
32315-10-9 7693-46-1
下游产品  3
4897-50-1 86639-52-3 100286-90-6

制备

【方法一】
以喜树碱(Camptothecin，I)为原料。(I)(1.00g，2.9mmo1)悬浮于含有FeSO4?7H2O(300mg，1.1mmo1)、2ml丙醛的100ml水中，在冰浴冷却下滴入11ml浓硫酸。再在搅拌下加入30％双氧水(720mg，6.4mmo1)。在室温下继续搅拌3h后，加水稀释，用氯仿(3×100ml)提取。提取液浓缩，剩余物通过一硅胶层析柱，用2%甲醇-氯仿洗脱。得淡黄色针状结晶的7-乙基喜树碱(Ⅱ)，收率77%，熔点258~261℃。
化合物(II)(3.00g，8.0mmo1)和50ml 30%双氧水在800ml乙酸中，在70～80℃下加热3.5h。在45～55℃下将反应浓缩至1/3体积，剩余物倾入3L冰水。过滤收集析出的沉淀，重结晶提纯后得2.4g橙黄色针状结晶的7-乙基喜树碱-1-氧(Ⅲ)，收率78%，熔点255℃。
化合物(Ⅲ)(1.00g，2.6mmo1)和2.6ml lmol/L硫酸溶于1L二氧六烷，用氮气鼓泡换气20min。在搅拌下，用带有Pyrex滤片的高压汞灯(450W，Usio UM-452)照30rain。反应液浓缩至干，剩余物溶人50ml 10%甲醇．氯仿。该溶液用500ml水洗，有机层和无机层均通过一装有次乙酰塑料(Celite)的柱子．二相中的不溶物均吸附其上，然后用10%甲醇-氯仿(3×200m1)洗脱。洗脱液浓缩后，剩余物用甲醇洗后重结晶，得0.5g淡黄色针状结晶的7-乙基-10-羟基喜树碱(Ⅳ)，收率49%，熔点216℃。
化合物(IV)(5.00g，12.8mmo1)溶于10L二氧六环和50ml三乙胺，在室温和搅拌下通入光气(由3.75ml双光气作用于活性炭所产生)，继续搅拌1h。过滤，滤液减压浓缩至于。剩余物用丙酮浸渍后过滤，得5.2g无色粉状的化合物(V)，收率90.0%。
化合物(V)(3．0g)溶于二氯甲烷-甲醇(500ml-150m1)和15ml吡啶的混合液，搅拌下，滴加2倍化合物(Ⅵ)的二氯甲烷溶液。加毕，在室温下继续搅拌15h。减压浓缩至干，剩余物溶于二氯甲烷，用7%碳酸氢钠溶液洗后，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸发。剩余物用硅胶柱层析，4%甲醇-二氯甲烷洗脱。得淡黄色粉末状的产品，收率79.8%，熔点222~223℃。
也可先把化合物(V1)转化为酰氯化物(Ⅶ)后，再和(IV)缩合而得。操作如下。将化合物(Ⅵ)(60g)溶于苯中，在搅拌和氮气氛中，在低于10℃时滴加双光气(50m1)的苯溶液。加毕，在室温下继续搅拌1h。过滤收集析出的沉淀，再溶入二氯甲烷。该溶液用7%碳酸氢钠溶液洗后，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，剩余物通过硅胶柱，用二氯甲烷-丙酮(500：1)洗脱。得化合物(Ⅶ)。将化合物(Ⅳ)和1.1倍的化合物(Ⅶ)溶于吡啶，在室温下搅拌15h。减压浓缩至干，剩余物溶于二氯甲烷，加入7%碳酸氢钠溶液摇晃。分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩。剩余物用硅胶柱(洗脱液为甲醇-氯仿，1：20)层析后得产品。