| 描述 |
PI3Kδ/γ-IN-2是一种有效的PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂,其IC50s分别为1nm和4.3nm。PI3Kδ/γ-IN-2具有良好的口服生物利用度。PI3Kδ/γ-IN-2具有对抗B细胞恶性肿瘤的潜力[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
PI3Kδ:1 nM (IC50)
PI3Kγ:4.3 nM (IC50)
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| 体外研究 |
PI3Kδ/γ-IN-2(化合物26)(0-5μM；72小时)对SU-DHL-6细胞系具有显著的抗增殖活性[1]。PI3Kδ/γ-IN-2(10-100 nM；2小时)下调磷酸Akt(Ser473)和磷酸S6K1(Thr389),并降低Akt和S6K1在30 nM处的磷酸化【1】。细胞增殖试验细胞系：SU-DHL-6【1】浓度：0-5μM孵育时间：72小时结果：对SU-DHL-6细胞具有显著的抗增殖活性,GI50值为33 nM。Western Blot分析细胞系：SU-DHL-6【1】浓度：10、30和100 nM孵育时间：2小时结果：磷酸Akt(Ser473)和磷酸S6K1(Thr389)均呈剂量依赖性下调,并且在30 nM处Akt和S6K1的磷酸化更显著降低。
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| 体内研究 |
PI3Kδ/γ-IN-2(5 mg/kg；PO或IV；单一)显示出较高的血浆暴露、诱人的口服生物利用度和可接受的清除率[1]。PI3Kδ/γ-IN-2在雄性Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学参数【1】。IV(5 mg/kg)PO(5 mg/kg)T1/2(h)3.0±0.3 14.3±4.4 AUC0-t(h·μg/L)5576±606 4878±694 VSS(L/kg)3.9±0.6 CL(L/h/kg)0.9±0.1 F(%)87.5±12.5动物模型：雄性Sprague-Dawley大鼠【1】剂量：5 mg/kg给药：PO或IV；单次(药代动力学分析)结果：显示出较高的血浆暴露(AUC0-t=4878±694 hμg/L)、有吸引力的口服生物利用度(F%=87.5±12.5)和可接受的清除率(CL=0.9±0.1 L/h/kg)。
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| 参考文献 |
[1]. Tao Q, et al. Structurally novel PI3Kδ/γ dual inhibitors characterized by a seven-membered spirocyclic spacer: The SARs investigation and PK evaluation. Eur J Med Chem. 2020;191:112143.
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