| 描述 |
PI3Kδ/γ-IN-3(化合物58)是一种有效的口服活性PI3KΔ和PI3Kγ双抑制剂,IC50s分别为1nm和16nm。PI3Kδ/γ-IN-3诱导肿瘤细胞凋亡,可用于B细胞恶性肿瘤研究[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
PI3Kδ:1 nM (IC50)
PI3Kγ:16 nM (IC50)
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| 体外研究 |
PI3Kδ/γ-IN-3(化合物58)(72小时)对B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞具有抗增殖活性[1]。PI3Kδ/γ-IN-3(0.5μM,24小时)将SUDHL-6和DOHH2细胞的细胞周期阻滞在G0/G1期[1]。PI3Kδ/γ-IN-3(1.5和2μM,48小时)诱导SUDHL-6和DOHH2细胞凋亡[1]。细胞增殖试验[1]细胞系：SUDHL-4、SUDHL-6和DOHH2细胞浓度：孵育时间：72小时结果：对SUDHL-4、SUDHL-6和DOHH2的IC50分别为0.03±0.03、0.06±0.01和0.20±0.04μM。细胞周期分析[1]细胞系：SUDHL-6和DOHH2细胞浓度：0.5μM孵育时间：单独或与伊布替尼(HY-10997)(0.5微米或1μM)联合使用24小时结果：导致G2/M期细胞丢失,G0/G1期细胞百分比增加。在两种细胞中单独或与伊布替尼联合诱导细胞周期阻滞。凋亡分析[1]细胞系：SUDHL-6和DOHH2细胞浓度：1.5μM和2μM孵育时间：单独或与伊布替尼(1.5微米或1μM)联合使用48小时结果：证明SUDHL-6和DOH 2细胞均诱导凋亡,且联合使用比单独使用更强。
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| 体内研究 |
PI3Kδ/γ-IN-3(化合物58)(5和10 mg/kg；p.o；每日14天)以剂量依赖性方式抑制肿瘤体积,在小鼠中没有明显毒性[1]。动物模型：雌性非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠,6-8周龄,SUDHL-6异种移植模型[1]剂量：5和10 mg/kg单独或与10 mg/千克伊布替尼联合给药：口服给药,每日14天结果：以剂量依赖性方式抑制肿瘤体积,与每日一次给予10mg/kg的伊布替尼相比,显示出更好的疗效。当与伊布替尼组合时显示出更大的肿瘤生长抑制作用。动物模型：SD大鼠[1]剂量：5 mg/kg给药：口服或静脉给药(药代动力学分析)结果：雄性SD大鼠中PI3Kδ/γ-IN-3(化合物58)的PK谱[1]化合物剂量(mg/kg)给药途径Cmax(ng/mL)Tmax(h)AUC0-t(h·μg/L)T1/2(h)CL(L/h/kg)Vss(L/kg)F(%)58 5口服3637.81 3.33 8612.57 9.46 0.79--126.5 5静脉给药860.09 0.08 6806.92 2.790.75和2.86——PK曲线：Cmax,最大血浆浓度；Tmax,tim
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| 参考文献 |
[1]. Liu K, et al. Discovery, Optimization, and Evaluation of Potent and Selective PI3Kδ-γ Dual Inhibitors for the Treatment of B-cell Malignancies. J Med Chem. 2022 Jul 13.
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