BEZ235 对甲苯磺酸盐

BEZ235 Tosylate 是PI3K和mTOR的双重激酶抑制剂,对PI3Kα, β, γ, δ 的IC50值分别为4, 75, 7, 5 nM。BEZ235 抑制 mTORC1 和 mTORC2。

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研究领域 >> 癌症

p110α:4 nM (IC50)

p110α-H1047R:4.6 nM (IC50)

p110α-E545K:5.7 nM (IC50)

p110γ:5 nM (IC50)

p110δ:7 nM (IC50)

p110β:75 nM (IC50)

mTOR:20.7 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

Autophagy

NVP-BEZ235是咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物,其通过与这些酶的ATP结合裂缝结合来抑制PI3K和mTOR激酶活性。 PI3Kα,β,γ,δ的IC50分别为4,75,7,5nM。还发现它对突变体PI3KαE545K或PI3KαH1047R具有活性,IC50分别为5.7和4.6nM。在人肿瘤细胞系中,它能够有效且特异性地阻断PI3K途径的功能失调激活,诱导G1停滞。当用递增浓度的NVP-BEZ235处理时,PTEN-无效细胞系PC3M和U87MG显示细胞增殖的剂量依赖性降低,平均GI50为10-12nM [1]。

NVP-BEZ235耐受性良好,口服给药时可显示疾病停滞,并可提高其他抗癌药物的疗效。剂量为50 mg/kg时,NVP-BEZ235在血浆中迅速出现,0.5小时Cmax为1.68μM,C24h为0.03μM[1]。

将NVP-BEZ235溶解在DMSO中至储备浓度为10mM并用细胞培养基稀释。激酶反应在384孔黑色板中完成。每个孔装载50nL测试项目（在90％DMSO中）和5μL含有10μg/ mL PI底物和PI3K蛋白的反应缓冲液（10,25,10和150nM的p110α，p110β，p110γ和然后加入p110δ）。通过加入在反应缓冲液中制备的5μL1μMATP开始反应，并运行60或120分钟，随后通过添加10μLKinase-Glo缓冲液终止反应。然后在Synergy 2读数器中读取平板用于发光检测[1]。

小鼠：NVP-BEZ235粉末在超声处理时溶解在NMP中，并且将剩余体积的聚乙二醇300加入至5mg / mL的浓度。施用量为10mL / kg。对于分析，将冷冻组织切碎，然后在等体积的冰冷PBS中匀浆并离心，分析上清液。然后用含有0.05％（v / v）三氟乙酸的10％至90％（v / v）乙腈水溶液的线性梯度洗脱样品，历时20分钟，流速为1mL / min。通过在340nm处的UV吸光度检测化合物，并且使用峰值高度通过外标法测定浓度[1]。

[1]. Maira SM, et al. Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther, 2008, 7(7), 1851-1863.

雷帕霉素 | 3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | Torin 1 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | MHY1485 | 沙帕色替 | AZD8055 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素