Apitolisib (GDC-0980)

Apitolisib (GDC-0980)用途

Apitolisib (GDC-0980) 是一种口服有效的 PI3K 和 mTOR (TORC1/2) 激酶抑制剂,抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的活性,IC50 值为 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM。抑制mTOR,Ki 为 17 nM。

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Apitolisib (GDC-0980)名称

[ CAS 号 ]:
1032754-93-0

[ 中文名 ]:
(S)-1-[4-[[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮

[ 英文名 ]:
GDC-0980(RG7422)

[英文别名 ]:

GDC 0980
GDC-0980
GNE 390
Apitolisib
[14C]-GDC-0980
GDC0980
RG7422
Apitolisib (GDC-0980)

Apitolisib (GDC-0980)生物活性

[ 描述 ]:

Apitolisib (GDC-0980) 是一种口服有效的 PI3K 和 mTOR (TORC1/2) 激酶抑制剂,抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的活性,IC50 值为 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM。抑制mTOR,Ki 为 17 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:5 nM (IC50)

PI3Kβ:27 nM (IC50)

PI3Kδ:7 nM (IC50)

PI3Kγ:14 nM (IC50)

mTOR:17 nM (Ki)

TORC1

TORC2

[体外研究]

Apitolisib(GDC-0980)对密切相关的PIKK家族激酶的其他几个成员具有显着的选择性：C2alpha IC50 = 1300 nM; C2beta IC50 = 7 94 nM; VPS34 IC50 = 2000 nM; PI4Kα>10μM; PI4Kbeta>10μM; DNA-PK Kiapp分别为623 nM [1]。最近的一项研究表明Apitolisib(GDC-0980)通过抑制细胞周期运动和诱导细胞凋亡来降低癌细胞活力,其中前列腺具有最大效力(IC50 <200 nM 50％),<500 nM 100％),乳腺癌(IC50 <200) nM 37％,<500 nM 78％)和NSCLC系(IC50 <200 nM 29％,<500 nM 88％)和较低的胰腺效力(IC50 <200 nM 13％,<500 nM 67％)和黑素瘤细胞系(IC50 <200 nM 0％,<500 nM 33％)[2]。

[体内研究]

Apitolisib(GDC-0980)(1mg/kg,po)证明在小鼠异种移植物中具有显着功效,并且目前正处于癌症的I期临床试验中。清除率和PPB较低,Apitolisib(GDC-0980)显示剂量成比例暴露,从PEG中剂量为5 mg/kg,MCT中悬浮剂量为50 mg/kg,这一发现部分归因于该化合物的良好溶解性[1]。 Apitolisib(GDC-0980)(5mg/kg,口服)在20个异种移植物模型中的15个中导致大于50％的TGI。对Apitolisib(GDC-0980)治疗的肿瘤反应的差异与pAkt/tAkt的敲低持续时间相关[2]。

[激酶实验]

将10厘米见方的培养皿接种2百万个细胞，体积为10毫升，然后在37℃，5％CO 2下培养过夜（约16小时）。在指定的时间内用指定浓度的GDC-0941，Apitolisib（GDC-0980）或mTOR1 / 2抑制剂处理细胞。处理后，用冷PBS洗涤细胞，并在1X细胞提取缓冲液，1mM PMSF中裂解，并且磷酸酶抑制剂鸡尾酒1和2都是需要的。使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度。对于免疫印迹，通过NuPage Bis-Tris 10％梯度凝胶电泳分离相等的蛋白质量;使用Criterion系统和方案将蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜上。

[细胞实验]

将3/84个孔板接种2,000个细胞/孔，体积为54μL/孔，然后在37℃，5％CO 2下孵育过夜（约16小时）。将化合物在二甲基亚砜中稀释以产生所需的储备浓度，然后以每孔6μL的体积加入。所有治疗均一式四份进行测试。孵育4天后，使用CellTiter-Glo估计活细胞的相对数量，并在Wallac Multilabel Reader上测量总发光。使用Prism软件测定导致50％细胞活力抑制（IC 50）或50％最大有效浓度（EC 50）的药物浓度。对于未达到IC50的细胞系，列出了测试的最高浓度（20μM）。

[动物实验]

将人前列腺癌PC3细胞重悬于Hank's平衡盐溶液中，并将3×106个细胞皮下植入无胸腺nu / nu（裸）小鼠的右后侧。监测肿瘤直至它们在开始给药之前达到150-200mm 3的平均肿瘤体积。将重悬浮于Hank's缓冲盐溶液和基质胶基底膜基质的1：1混合物中的MCF7.1细胞5×106皮下植入无胸腺nu / nu（裸）小鼠的右后腹侧。在细胞接种之前，将17β-雌二醇（0.36mg /沉淀，60天释放，编号SE-121）植入每只裸鼠的背肩胛骨区域。在植入细胞后，监测肿瘤直至它们在开始给药之前达到250-350mm 3的平均肿瘤体积。将化合物2溶于含有0.2％吐温-80（MCT）的0.5％甲基纤维素中。从Charles River Laboratories获得6-8周龄且重20-30g的雌性裸（nu / nu）小鼠。携带肿瘤的小鼠每天给药14-21天，取决于异种移植模型，口服100μL载体（MCT）或测试剂。

[参考文献]

[1]. Sutherlin DP, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer. J Med Chem, 2011, 54(21), 7579-7587.

[2]. Wallin JJ, et al. GDC-0980 is a novel class I PI3K/mTOR kinase inhibitor with robust activity in cancer models driven by the PI3K pathway. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2426-2436.

[相关活性小分子]

Apitolisib (GDC-0980)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
718.6±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₃₀N₈O₃S

[ 分子量 ]:
498.601

[ 闪点 ]:
388.4±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
498.216156

[ PSA ]:
162.80000

[ LogP ]:
0.45

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.677

[ 储存条件 ]:
-20℃

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Apitolisib (GDC-0980)合成路线

详细合成路线

Apitolisib (GDC-0980)上下游产品

Apitolisib (GDC-0980)上游产品

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