6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺

用途

Lucitanib (E-3810) 是 VEGFR 和 FGFR 的双重抑制剂,有效和选择性地抑制VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,FGFR1,FGFR2,IC50分别为7 nM,25 nM,10 nM,17.5 nM,82.5 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1058137-23-7

[ 中文名 ]:
6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺

[ 英文名 ]:
Lucitanib

[英文别名 ]:

CS-0782
Lucitanib
QC-4603
UNII-PP449XA4BH
E-3810 amine
Lucitanib [INN]
E-3810

生物活性

[ 描述 ]:

Lucitanib (E-3810) 是 VEGFR 和 FGFR 的双重抑制剂,有效和选择性地抑制VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,FGFR1,FGFR2,IC50分别为7 nM,25 nM,10 nM,17.5 nM,82.5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR1:7 nM (IC50)

VEGFR2:25 nM (IC50)

VEGFR3:10 nM (IC50)

FGFR1:17.5 nM (IC50)

FGFR2:82.5 nM (IC50)

[体外研究]

与VEGFR和FGFR自身磷酸化的抑制活性一致,Lucitanib有效抑制VEGF和bFGF刺激的HUVEC增殖,IC50分别为40和50nM。此外,Lucitanib(E-3810)也抑制CSF-1R,IC50为5 nM [1]。 Lucitanib有效抑制FGFR2活性(Ki <0.05μM),随后是PDGFRα活性(Ki =0.11μM)。获得的DDR2,LYN,CARDIAK,CSBP(2),EPHA2和YES的Ki值介于0.26和8μM之间[2]。

[体内研究]

Lucitanib(E-3810)在口服给药20mg/kg连续7天后,与载体处理的小鼠中的应答相比,完全抑制(P <0.01)bFGF诱导的血管生成反应。 Lucitanib(E-3810)显示广泛的活性,在所有测试的异种移植物(HT29结肠癌,A2780卵巢癌,A498,SN12K1和RXF393肾癌)中具有活性,具有剂量依赖性的肿瘤生长抑制。 E-3810在治疗期间显着延迟了生长,但是当治疗暂停时肿瘤恢复生长;在少数情况下,观察到肿瘤消退[1]。以15mg/kg的剂量给予的Lucitanib(E-3810)的活性在MDA-MB-231乳腺癌上进行皮下移植,在肿瘤质量达到350至400mg的晚期进行。该肿瘤异种移植物对Lucitanib(E-3810)非常敏感,在整个30天治疗期间具有完全的肿瘤稳定性。与其他肿瘤模型一样,肿瘤在停用Lucitanib(E-3810)后以与对照肿瘤相似的速率再生长[3]。

[细胞实验]

将指数生长的HUVEC或NHI3T3细胞以3至6×10 3个细胞/100μL/孔的密度接种到96孔板中的完全培养基中。在没有血清饥饿的实验中，接种后24小时，将细胞暴露于不含或不含VEGF165（50ng / mL）或bFGF（20ng / mL）配体的不同Lucitanib（E-3810）浓度和药物的抗增殖作用通过MTS比色测定法在72小时后评估。在具有血清饥饿条件的测定中，接种后24小时，除去完全培养基，在用PBS洗涤3轮后，将细胞在含有1％BSA的培养基中培养。 18至24小时后，处理细胞。将指数生长的A2780，A498，SN12KI和HepG2细胞以3至5×10 3个细胞/100μL/孔接种到96孔板中的完全培养基中。二十四小时后，用不同的药物浓度处理细胞72小时，并通过MTS评估抗增殖作用[1]。

[动物实验]

小鼠[3] MDA-MB-231荷瘤小鼠随机分组，其肿瘤质量约为350至400毫克，以接受Lucitanib（E-3810）（15 mg / kg），Brivanib和舒尼替尼的剂量用于抗肿瘤活性试验，持续10天。在第7天的抗血管生成剂量后4小时，以20mg / kg的剂量静脉内注射紫杉醇，并且在所有组（每组包括3只动物）中在1,4和24小时后收集肿瘤和血浆样品。在指定的取样时间，将小鼠麻醉，从眼眶后丛收集血液到肝素化管中，分离血浆部分。通过颈椎脱位杀死小鼠，切除肿瘤并快速冷冻。通过高效液相色谱（HPLC）分析样品，在230nm下进行UV检测。

[参考文献]

[1]. Bello E, et al. E-3810 is a potent dual inhibitor of VEGFR and FGFR that exerts antitumor activity in multiple preclinical models. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1396-405.

[2]. Colzani M, et al. Quantitative chemical proteomics identifies novel targets of the anti-cancer multi-kinase inhibitor E-3810. Mol Cell Proteomics. 2014 Jun;13(6):1495-509.

[3]. Bello E, et al. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther. 2013 Feb;12(2):131-40

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₅N₃O₄

[ 分子量 ]:
443.49400

[ 精确质量 ]:
443.18500

[ PSA ]:
99.19000

[ LogP ]:
5.69370

[ 储存条件 ]:
2-8℃

6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

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