尼达尼布

尼达尼布用途

BIBF 1120是一种有效的三重血管激酶抑制剂,抑制 VEGFR1/2/3,FGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 的 IC50 值分别为 34 nM/13 nM/13 nM,69 nM/37 nM/108 nM 和 59 nM/65 nM。

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尼达尼布名称

[ CAS 号 ]:
656247-17-5

[ 中文名 ]:
尼达尼布

[ 英文名 ]:
Nintedanib (BIBF 1120)

[英文别名 ]:

BIBF 1120
Imidafenacin
[14C]-Intedanib
Intedanib
Vargatef
Nintedanib
Staybla
BIBF-1120
Ofev
Uritos

尼达尼布生物活性

[ 描述 ]:

BIBF 1120是一种有效的三重血管激酶抑制剂,抑制 VEGFR1/2/3,FGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 的 IC50 值分别为 34 nM/13 nM/13 nM,69 nM/37 nM/108 nM 和 59 nM/65 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR1:34 nM (IC50)

VEGFR2:13 nM (IC50)

VEGFR3:13 nM (IC50)

FGFR1:69 nM (IC50)

FGFR2:37 nM (IC50)

FGFR3:108 nM (IC50)

PDGFRα:59 nM (IC50)

PDGFRβ:65 nM (IC50)

[体外研究]

BIBF 1120结合激酶结构域的氨基和羧基末端裂片之间的裂口中的ATP结合位点。 BIBF 1120在细胞测定中抑制PDGF-BB刺激的BRP的增殖,EC50为79nM。用5％血清加PDGF-BB刺激后,BIBF1120(100nM)阻断MAPK的活化。 BIBF1120可阻止PDGF-BB刺激增殖,在人血管平滑肌细胞(HUASMC)培养物中EC50为69 nM [1]。

[体内研究]

BIBF1120(25-100mg/kg每日口服)在所有肿瘤模型中具有高活性,包括在裸鼠中生长的人肿瘤异种移植物和同系大鼠肿瘤模型。这在3天后肿瘤灌注的磁共振成像中显而易见,5天后血管密度和血管完整性降低,并且生长受到严重抑制[1]。 BIBF1120可口服,在体内肿瘤模型中显示出令人鼓舞的功效,同时耐受性良好[2]。

[激酶实验]

在存在或不存在在25％DMSO中进行的BIBF1120的连续稀释的情况下测定酶活性。每个微量滴定板含有内部对照，例如空白，最大反应和历史参考化合物。所有孵育均在室温下在旋转振荡器上进行。将10μL每种BIBF1120稀释液加入10μL稀释的激酶（0.8μg/ mL VEGFR2,10mM Tris pH 7.5,2mM EDTA和2mg / mL BSA）中并预孵育1小时。通过加入30μL含有62.4mM Tris pH 7.5,2.7mM DTT，5.3mM MnCl 2,13.3mM Mg-乙酸盐，0.42mM ATP，0.83mg / mL Poly-Glu-Tyr（4：1）的底物混合物开始反应。）和1.7μg/ mL聚-Glu-Tyr（4：1） - 生物素并孵育1小时。加入50μL250mMEDTA，20mM HEPES，pH7.4终止反应。将90μL反应混合物转移至链霉抗生物素蛋白板并孵育1-2小时。用PBS洗涤三次后，加入EU标记的抗体PY20（推荐在DELFIA测定缓冲液中稀释1：2000的0.5mg / mL标记抗体）。通过三次DELFIA洗涤缓冲液除去过量的检测抗体。然后在多标记读数器上测量前10分钟，将每个孔与100μLDELFIA增强溶液一起温育。

[动物实验]

使用5周龄至6周龄的无胸腺NMRI-nu / nu雌性小鼠（21-31g）进行测定。适应环境后，将小鼠用1至5×106（100μL）FaDu，Caki-1，SKOV-3，H460，HT-29或PAC-120细胞接种到动物的右侧腹部。适应环境后，将F344 Fischer大鼠用5×106（100μL）GS-9L细胞皮下注射到动物的右侧腹部。对于药代动力学分析，在小鼠眶后丛的指定时间点分离血液，并使用高效液相色谱 - 质谱法分析血浆。

[参考文献]

[1]. Hilberg F, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res, 2008, 68(12), 4774-4782.

[2]. Roth GJ, et al. Design, synthesis, and evaluation of indolinones as triple angiokinase inhibitors and the discovery of a highly specific 6-methoxycarbonyl-substituted indolinone (BIBF 1120). J Med Chem, 2009, 52(14), 4466-4480.

[3]. Suzuki N, et al. Effect of a novel oral chemotherapeutic agent containing a combination of trifluridine, tipiracil and the novel triple angiokinase inhibitor nintedanib, on human colorectal cancer xenografts. Oncol Rep. 2016 Dec;36(6):3123-3130.

[相关活性小分子]

尼达尼布物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
742.2±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₁H₃₃N₅O₄

[ 分子量 ]:
539.625

[ 闪点 ]:
402.7±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
539.253235

[ PSA ]:
94.22000

[ LogP ]:
2.59

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.5 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.658

[ 储存条件 ]:
室温，干燥

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