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PD173074

PD173074用途

PD173074 是有效的 FGFR1 抑制剂,IC50 为 25 nM；也可抑制 VEGFR2 的活性,IC50 值为 100-200 nM,对 FGFR1 的活性是 PDGFR 和 c-Src 的1000多倍。

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PD173074名称

[ CAS 号 ]:
219580-11-7

[ 中文名 ]:
N-[2-[4-(二乙氨基)丁基]氨基-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-D-7-嘧啶基]-N'-(1,1-二甲基)脲

[ 英文名 ]:
PD173074

[英文别名 ]:

PD173074
PD 173074
2fgi

PD173074生物活性

[ 描述 ]:

PD173074 是有效的 FGFR1 抑制剂,IC50 为 25 nM；也可抑制 VEGFR2 的活性,IC50 值为 100-200 nM,对 FGFR1 的活性是 PDGFR 和 c-Src 的1000多倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

FGFR1:25 nM (IC50)

VEGFR2:100 nM (IC50)

[体外研究]

PD173074以剂量依赖性方式抑制FGFR1的自身磷酸化,IC50在1-5nM范围内。 PD 173074是一种ATP竞争性FGFR1抑制剂,抑制常数(Ki)为40 nM [1]。 PD173074和SU5402产生FGF-2增强颗粒神经元存活的浓度依赖性降低,IC50值分别为8nM和9μM。 PD173074不抑制小脑颗粒神经元中FGF-2信号分子的神经营养和神经生成作用。当在聚赖氨酸/层粘连蛋白上生长的FGF-2处理的颗粒神经元上测试时,PD173074和SU5402浓度依赖性地抑制神经突生长反应,IC50分别为22nM和25μM[2]。 PD173074有效拮抗FGF-2对培养的OL祖细胞增殖和分化的影响。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活是FGFR或PDGFR活化后的下游事件,也被用FGF-2而非PDGF刺激的OL祖细胞中的PD173074阻断[3]。

[体内研究]

PD 173074(1mg/kg,ip)在小鼠中显示出FGF诱导的新血管形成和血管生成的剂量依赖性抑制[1]。 D173074(25 mg/kg,po)显着抑制小鼠肿瘤生长[4]。

[细胞实验]

先前已经描述了过表达VEGFR2（Flk-1）的NIH 3T3细胞系。该细胞系也内源性表达FGFR1。将补充有10％小牛血清的DMEM中的细胞（1×10 6）接种在10cm 2培养皿中并使其生长48小时。然后除去培养基，使细胞在饥饿培养基（含有0.1％小牛血清的DMEM）中静止。 18小时后，将细胞与在饥饿培养基中制备的各种浓度的PD173074一起温育5分钟。然后用生长因子[VEGF（100ng / mL）或aFGF（100ng / mL）和肝素（10μg/ mL）]在37℃刺激细胞5分钟。用冰冷的PBS洗涤细胞，并在1mL裂解缓冲液（25mM HEPES pH 7.5,150mM NaCl，1％Triton X-100,10％甘油，1mM EGTA，1.5mM MgCl 2,1mM PMSF）中裂解。，含有磷酸酶抑制剂（0.2mM Na 3 VO 4）的10μg/ mL抑肽酶，10μg/ mL亮抑酶肽。对于FGFR1的抑制研究，用针对FGFR1的抗体免疫沉淀细胞裂解物，然后通过SDS-PAGE和用磷酸酪氨酸的抗体进行免疫印迹分析。对于VEGFR2的抑制研究，通过SDS-PAGE直接分析细胞裂解物（20μL），并用针对磷酸酪氨酸的抗体进行免疫印迹。

[动物实验]

将6周龄无胸腺裸鼠皮下接种表达Y373C FGFR3和Ras V12的3×105NIH 3T3细胞。在肿瘤注射当天开始腹膜内注射20mg / kg PD173074或0.05mol / L乳酸缓冲液并持续9天。包括每个实验的10只小鼠。

[参考文献]

[1]. Mohammadi M, et al. Crystal structure of an angiogenesis inhibitor bound to the FGF receptor tyrosine kinase domain. EMBO J. 1998 Oct 15;17(20):5896-904.

[2]. Skaper SD, et al. The FGFR1 inhibitor PD 173074 selectively and potently antagonizes FGF-2 neurotrophic and neurotropic effects. J Neurochem. 2000 Oct;75(4):1520-7.

[3]. Bansal R, et al. Specific inhibitor of FGF receptor signaling: FGF-2-mediated effects on proliferation, differentiation, and MAPK activation are inhibited by PD173074 in oligodendrocyte-lineage cells. J Neurosci Res. 2003 Nov 15;74(4):486-93.

[4]. Trudel S, et al. Inhibition of fibroblast growth factor receptor 3 induces differentiation and apoptosis in t(4;14) myeloma. Blood. 2004 May 1;103(9):3521-8.

[5]. Mahe M, et al. An FGFR3/MYC positive feedback loop provides new opportunities for targeted therapies in bladder cancers. EMBO Mol Med. 2018 Apr;10(4). pii: e8163.

[6]. Zheng Y, et al. Inhibition of FGFR Signaling With PD173074 Ameliorates Monocrotaline-induced Pulmonary Arterial Hypertension and Rescues BMPR-II Expression. J Cardiovasc Pharmacol. 2015 Nov;66(5):504-14.

[相关活性小分子]

PD173074物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 熔点 ]:
82-85°C

[ 分子式 ]:
C₂₈H₄₁N₇O₃

[ 分子量 ]:
523.670

[ 精确质量 ]:
523.327087

[ PSA ]:
113.53000

[ LogP ]:
3.33

[ 外观性状 ]:
黄色固体

[ 折射率 ]:
1.599

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: 21 mg/mL

PD173074MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

PD173074安全信息

[ 个人防护装备 ]:
dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

PD173074文献

Differentiation of pluripotent stem cells to muscle fiber to model Duchenne muscular dystrophy.

Nat. Biotechnol. , doi:10.1038/nbt.3297, (2015)

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Glypican-5 Increases Susceptibility to Nephrotic Damage in Diabetic Kidney.

Am. J. Pathol. 185 , 1889-98, (2015)

Type 2 diabetes mellitus is a leading health issue worldwide. Among cases of diabetes mellitus nephropathy (DN), the major complication of type 2 diabetes mellitus, the nephrotic phenotype is often in...

Mesenchymal TGF-β signaling orchestrates dental epithelial stem cell homeostasis through Wnt signaling.

Stem Cells 32(11) , 2939-48, (2014)

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