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1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮

用途

Semaxinib (SU5416) 是有效,选择性的血管内皮生长因子受体 (Flk-1/KDR) 抑制剂,IC50 为1.23 μM。

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名称

[ CAS 号 ]:
204005-46-9

[ 中文名 ]:
1,3-二氢-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮

[ 英文名 ]:
SU5416

[中文别名 ]:

司马尼布

[英文别名 ]:

semaxanib
SU 5416
SU5416

生物活性

[ 描述 ]:

Semaxinib (SU5416) 是有效,选择性的血管内皮生长因子受体 (Flk-1/KDR) 抑制剂,IC50 为1.23 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Flk-1:1.23 μM (IC50)

[体外研究]

Semaxinib(SU5416)以剂量依赖性方式抑制VEGF驱动的有丝分裂发生,IC50为0.04±0.02μM(n = 3)。相比之下,Semaxinib(SU5416)阻断了HUVEC的FGF依赖性有丝分裂,IC50为50μM(n = 10)。 Semaxinib(SU5416)对Flk-1的选择性活性得到以下事实的支持：使用过表达EGF或胰岛素受体的NIH 3T3细胞测试Semaxinib(SU5416)表明完全缺乏活性(IC50>100μM)。通过配体刺激后的免疫印迹证实了这一观察结果。当在过表达人PDGF受体β的NIH 3T3细胞中测试SU5416时,观察到IC50为20.26±5.2μM(n = 7),其对PDGF依赖性自磷酸化的效力低约20倍[1]。

[体内研究]

每日施用Semaxinib(SU5416)(ip,3mg/kg /天)抑制结肠中C6肿瘤的局部生长。对于在结肠中生长的肿瘤,与在后躯区域中生长的肿瘤相比,观察到相当水平的生长抑制(第16天为62％; P = 0.001)(第18天为54％; P = 0.001)。这些结果表明,Semaxinib(SU5416)可以在皮下植入部位以外的部位抑制肿瘤生长,其中预先存在的脉管系统可能不同[1]。用Semaxinib(SU5416)(25mg/kg)每日治疗导致肿瘤生长速率显着降低,肿瘤块在植入后第22天达到对照动物中肿瘤质量的8％。在Semaxinib治疗组中,新形成的胶质瘤微血管系统覆盖的组织区域明显减少,显示肿瘤生长受到抑制,表明初始肿瘤血管形成减少[2]。

[细胞实验]

3T3Her2和488G2M2是经过工程改造以过表达Her2并表达人PDGF-BB和人PDGF受体β的NIH3T3成纤维细胞系。两种细胞系在补充有2％CS和2mM L-谷氨酰胺的DMEM中培养。将C6，Calu 6，A375，A431和SF767T在其各自的生长培养基中以2×103细胞/100μL/孔接种在96孔平底板中。将Semaxinib（SU5416）在含有DMSO（<0.5％）的培养基中连续稀释，并在培养开始后1天加入到肿瘤细胞培养物中。 96小时后使用磺酰罗丹明B法测量细胞生长。使用四参数分析[1]通过曲线拟合计算IC50。

[动物实验]

小鼠[1]使用甲苯噻嗪（5mg / kg）和氯胺酮（100mg / kg）的混合物麻醉雌性BALB / c nu / nu小鼠（20-22g; 12周龄）。在该外科手术过程中使用无菌技术。在腹部直接在结肠上制作一个小的中线切口（1厘米）。使用27号针头在结肠浆膜下植入C6细胞（0.5×10 6个细胞/动物）。植入后，肠的所有暴露部分都返回腹腔。使用6.0手术缝合线和伤口夹闭合腹膜和皮肤。手术后7天取出伤口夹。在植入后1天开始，每天一次用50μLip推注注射Semaxinib（SU5416）或DMSO治疗动物。植入后大约13-16天，对动物实施安乐死，通过称重肿瘤或通过使用venier卡尺测量肿瘤来定量结肠上的局部肿瘤生长。肿瘤体积计算为长×宽×高的乘积。大鼠[3]雄性Sprague Dawley大鼠（n = 60,6-8周）随机分为5组：对照组（Con），Semaxinib（SU），肺切除术（PNx），Semaxinib +缺氧（SuHx）和Semaxinib + PNx（SuPNx）。采用SuHx协议。简而言之，给动物注射溶解在羧甲基纤维素（CMC）中的Semaxinib（25mg / kg）并暴露于缺氧（10％）4周，然后再次暴露于常氧。 PNx动物接受左肺切除术。在PNx手术后两天，施用Semaxinib（25mg / kg）。 Con组仅接受溶剂CMC。在基线（预先缺氧/术前），第2周和第6周使用超声心动图来确定心脏形态测量和功能。麻醉后2周和6周的手术/缺氧动物，并通过导管插入术进行右心室（RV）和左心室（LV）压力测量。

[参考文献]

[1]. Fong TA, et al. SU5416 is a potent and selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibits tyrosine kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. Cancer Res, 1999, 59(1), 99-106.

[2]. Vajkoczy P, et al. Inhibition of tumor growth, angiogenesis, and microcirculation by the novel Flk-1 inhibitor SU5416 as assessed by intravital multi-fluorescence videomicroscopy. Neoplasia, 1999, 1(1), 31-41.

[3]. Happé CM, et al. Pneumonectomy combined with SU5416 induces severe pulmonary hypertension in rats.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016 Jun 1;310(11):L1088-97.

[4]. Izquierdo-Garcia JL, et al. Metabolic Reprogramming in the Heart and Lung in a Murine Model of Pulmonary Arterial Hypertension. Front Cardiovasc Med. 2018 Aug 15;5:110.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
481.4±45.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₅H₁₄N₂O

[ 分子量 ]:
238.285

[ 闪点 ]:
244.9±28.7 °C

[ 精确质量 ]:
238.110611

[ PSA ]:
44.89000

[ LogP ]:
2.87

[ 外观性状 ]:
黄色至橙色

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.684

[ 储存条件 ]:
-20°C

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H315-H319-H335

[ 警示性声明 ]:
P261-P305 + P351 + P338

[ 个人防护装备 ]:
dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ WGK德国 ]:
3

[ 海关编码 ]:
2933990090

合成路线

详细合成路线

上下游产品

上游产品

下游产品

海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

文献

A novel murine model of severe pulmonary arterial hypertension.

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 184(10) , 1171-82, (2011)

The complex pathologies associated with severe pulmonary arterial hypertension (PAH) in humans have been a challenge to reproduce in mice due to the subtle phenotype displayed to PAH stimuli.Here we a...

Neurovascular development in the embryonic zebrafish hindbrain.

Dev. Biol. 357(1) , 134-51, (2011)

The brain is made of billions of highly metabolically active neurons whose activities provide the seat for cognitive, affective, sensory and motor functions. The cerebral vasculature meets the brain's...

SU5416, a VEGF receptor inhibitor and ligand of the AHR, represents a new alternative for immunomodulation.

PLoS ONE 7(9) , e44547, (2012)

The experimental compound SU5416 went as far as Phase III clinical trials as an anticancer agent, putatively because of its activity as a VEGFR-2 inhibitor, but showed poor results. Here, we show that...

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