6-(1H-吲哚-5-基)-4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶

WAY-600 是有效,ATP 竞争型,选择性的 mTOR 抑制剂,抑制重组 mTOR 酶的 IC50 值为 9 nM。WAY-600 阻断 mTOR 复合物 1/2 (mTORC1/2) 组装和激活,

研究领域 >> 癌症

研究领域 >> 炎症/免疫

mTOR:9 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

PI3K alpha:1.96 μM (IC50)

PI3K gamma:8.45 μM (IC50)

WAY-600表现出对HepG2和Huh-7细胞活力的浓度依赖性和时间依赖性抑制。在WAY-600(1-1000nM)处理后,HepG2细胞集落的数量显着减少。同时,用WAY-600处理也抑制了HepG2细胞中BrdU的掺入。 WAY-600剂量依赖性地增加HepG2细胞中caspase-3和caspase-9的活性。 WAY-600破坏了mTORC1(mTOR-Raptor协会)和mTORC2(mTOR-Rictor协会)的组装。 mTORC1(由p-S6K1和p-4E-BP1表示)和mTORC2的激活几乎被WAY-600(100nM)阻断[2]。

施用WAY-600(10mg/kg,每天)抑制裸鼠中的HepG2肿瘤生长。 WAY-600施用小鼠的每日HepG2肿瘤生长显着低于载体对照小鼠。重要的是,WAY-600的体内抗癌活性通过共同给予MEK-162(2.5mg/kg,每日口服)进一步加强[2]。

建立的HCC细胞（HepG2和Huh-7），原代HCC细胞（Pnt-1 / -2 / -3 / -4）或THLE-2肝细胞在含有WAY-600（1-1000nM）的培养基中培养对于24,48,72,96小时，通过MTT测定法测试细胞活力[2]。

小鼠：将小鼠肿瘤异种移植物随机分成四组（每组10只小鼠）：载体（腹膜内或腹膜内），WAY-600（10mg / kg，腹腔注射），MEK-162（2.5mg / kg，口服强饲）或WAY-600加MEK-162组合。每天监测小鼠的活动和身体状况，每周测量小鼠体重和肿瘤质量[2]。

[1]. Yu K, et al. Biochemical, cellular, and in vivo activity of novel ATP-competitive and selective inhibitors of the mammalian target of rapamycin. Cancer Res. 2009 Aug 1;69(15):6232-40.

[2]. Wang K, et al. MEK-ERK inhibition potentiates WAY-600-induced anti-cancer efficiency in preclinical hepatocellular carcinoma (HCC) models. Biochem Biophys Res Commun. 2016 May 27;474(2):330-7.

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