N-[6-(2-氨基苯基氨基)-6-氧代己基]-4-甲基苯甲酰胺

用途

RG2833 是一种大脑渗透的 HDAC 抑制剂,抑制 HDAC1 和 HDAC3 的活性,IC50 值分别为 60 nM 和 50 nM。

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作用

体外活性：在未受刺激的外周血单核细胞中，RG2833以剂量依赖性方式上调突触mRNA和蛋白质的水平。体内活性：RG2833能够改善Friedreich共济失调小鼠模型的疾病表型。口服30 mg/kg RG2833 ，也能减轻已形成的l-DOPA诱发的运动障碍；150 mg/kg 调整共济蛋白缺乏，并增加KIKI小鼠大脑和心脏中组蛋白乙酰化，而没有急性毒性信号。

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名称

[ CAS 号 ]:
1215493-56-3

[ 中文名 ]:
N-[6-(2-氨基苯基氨基)-6-氧代己基]-4-甲基苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
RG2833

[英文别名 ]:

UNII-17V14R89EU
RGFP 109
RG2833 (RGFP109)
S7292
RG-2833
RG2833

生物活性

[ 描述 ]:

RG2833 是一种大脑渗透的 HDAC 抑制剂,抑制 HDAC1 和 HDAC3 的活性,IC50 值分别为 60 nM 和 50 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

HDAC3:50 nM (IC50)

HDAC1:60 nM (IC50)

[体外研究]

RAC2833对HDAC1和HDAC3的Ki值分别为32nM和5nM。 RG2833在1到10μM的整个测试浓度范围内具有高活性。与RG2833连续孵育减缓了frataxin蛋白的增加,当去除化合物时,来自患者P13的细胞中的frataxin蛋白水平迅速增加[1]。 RG2833可显着增加脑内乌头酸酶活性,同时减少背根神经节(DRG)的神经元病理[2]。

[体内研究]

RG2833(150 mg/kg)能够在单次注射后24小时纠正KIKI小鼠脑和心脏中的frataxin缺乏,但在使用较低剂量时则不能。随着时间的推移,KIKI小鼠中由RG2833诱导的frataxin mRNA增加可以在12小时时首次检测到,并且在脑和心脏中均在24小时达到最大值[1]。 RG2833(100mg/kg,sc)在没有毒性的小鼠的慢性给药中具有良好的耐受性。 RG2833改善YG8R FRDA小鼠的运动协调性。 RG2833增加YG8R FRDA小鼠脑内frataxin蛋白的表达[2]。 RGFP109(30mg/kg,每日一次,持续6天)对于每日一次治疗单次或6天后的运动障碍没有急性影响。停止RGFP109后一周,运动障碍和开放时间与致残性运动障碍的持续时间分别减少了37％和50％[3]。

[激酶实验]

通过在CellLytic MT哺乳动物组织裂解/提取缓冲液中以10％w / v在冰上均质化小鼠脑组织，然后在4℃以800×g离心10分钟来确定乌头酸酶活性。然后将组织裂解液（50μL）加入200μL底物混合物（50mM Tris / HCl pH 7.4,0.4mM NADP，5mM柠檬酸钠，0.6mM MgCl 2,0.1％（v / v）Triton X-100和1U中。异柠檬酸脱氢酶）将反应物在37℃温育15分钟，然后每分钟在340nm 37℃下进行15分钟的分光光度吸光度测量以确定反应斜率。然后将小鼠脑组织的乌头酸酶活性标准化为柠檬酸合酶活性，其使用柠檬酸合酶测定试剂盒测定。

[动物实验]

小鼠被安置在传统的开放式笼子里，配有Litaspen Premium 8/20床上用品，纸棉嵌套和标准的有趣隧道环境富集，13小时光照，11小时黑暗，20-23℃和45-60％湿度。给小鼠喂食SDS RM3膨化食物颗粒和标准饮用水。给小鼠皮下注射150mg / kg RG2833，每周三次，持续4.5个月，或者50mg / kg 136或100mg / kg RG2833，每周五次，持续5个月，然后在最终结束后24小时剔除组织。注射。

[参考文献]

[1]. Rai M, et al. Two new pimelic diphenylamide HDAC inhibitors induce sustained frataxin upregulation in cells from Friedreich's ataxia patients and in a mouse model. PLoS One. 2010, 5(1), e8825.

[2]. Sandi C, et al. Prolonged treatment with pimelic o-aminobenzamide HDAC inhibitors ameliorates the disease phenotype of a Friedreich ataxia mouse model. Neurobiol Dis. 2011, 42(3), 496-505.

[3]. Johnston TH, et al. RGFP109, a histone deacetylase inhibitor attenuates L-DOPA-induced dyskinesia in the MPTP-lesioned marmoset: a proof-of-concept study. Parkinsonism Relat Disord. 2013, 19(2), 260-264.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₅N₃O₂

[ 分子量 ]:
339.43100

[ 精确质量 ]:
339.19500

[ PSA ]:
87.71000

[ LogP ]:
5.12770

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-[6-(2-氨基苯基氨基)-6-氧代己基]-4-甲基苯甲酰胺

用途

作用

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

详细合成路线

上下游产品

上游产品

下游产品

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