N-[6-(2-氨基苯基氨基)-6-氧代己基]-4-甲基苯甲酰胺

RG2833 是一种大脑渗透的 HDAC 抑制剂,抑制 HDAC1 和 HDAC3 的活性,IC50 值分别为 60 nM 和 50 nM。

研究领域 >> 癌症

HDAC3:50 nM (IC50)

HDAC1:60 nM (IC50)

RAC2833对HDAC1和HDAC3的Ki值分别为32nM和5nM。 RG2833在1到10μM的整个测试浓度范围内具有高活性。与RG2833连续孵育减缓了frataxin蛋白的增加,当去除化合物时,来自患者P13的细胞中的frataxin蛋白水平迅速增加[1]。 RG2833可显着增加脑内乌头酸酶活性,同时减少背根神经节(DRG)的神经元病理[2]。

RG2833(150 mg/kg)能够在单次注射后24小时纠正KIKI小鼠脑和心脏中的frataxin缺乏,但在使用较低剂量时则不能。随着时间的推移,KIKI小鼠中由RG2833诱导的frataxin mRNA增加可以在12小时时首次检测到,并且在脑和心脏中均在24小时达到最大值[1]。 RG2833(100mg/kg,sc)在没有毒性的小鼠的慢性给药中具有良好的耐受性。 RG2833改善YG8R FRDA小鼠的运动协调性。 RG2833增加YG8R FRDA小鼠脑内frataxin蛋白的表达[2]。 RGFP109(30mg/kg,每日一次,持续6天)对于每日一次治疗单次或6天后的运动障碍没有急性影响。停止RGFP109后一周,运动障碍和开放时间与致残性运动障碍的持续时间分别减少了37％和50％[3]。

通过在CellLytic MT哺乳动物组织裂解/提取缓冲液中以10％w / v在冰上均质化小鼠脑组织，然后在4℃以800×g离心10分钟来确定乌头酸酶活性。然后将组织裂解液（50μL）加入200μL底物混合物（50mM Tris / HCl pH 7.4,0.4mM NADP，5mM柠檬酸钠，0.6mM MgCl 2,0.1％（v / v）Triton X-100和1U中。异柠檬酸脱氢酶）将反应物在37℃温育15分钟，然后每分钟在340nm 37℃下进行15分钟的分光光度吸光度测量以确定反应斜率。然后将小鼠脑组织的乌头酸酶活性标准化为柠檬酸合酶活性，其使用柠檬酸合酶测定试剂盒测定。

小鼠被安置在传统的开放式笼子里，配有Litaspen Premium 8/20床上用品，纸棉嵌套和标准的有趣隧道环境富集，13小时光照，11小时黑暗，20-23℃和45-60％湿度。给小鼠喂食SDS RM3膨化食物颗粒和标准饮用水。给小鼠皮下注射150mg / kg RG2833，每周三次，持续4.5个月，或者50mg / kg 136或100mg / kg RG2833，每周五次，持续5个月，然后在最终结束后24小时剔除组织。注射。

[1]. Rai M, et al. Two new pimelic diphenylamide HDAC inhibitors induce sustained frataxin upregulation in cells from Friedreich's ataxia patients and in a mouse model. PLoS One. 2010, 5(1), e8825.

[2]. Sandi C, et al. Prolonged treatment with pimelic o-aminobenzamide HDAC inhibitors ameliorates the disease phenotype of a Friedreich ataxia mouse model. Neurobiol Dis. 2011, 42(3), 496-505.

[3]. Johnston TH, et al. RGFP109, a histone deacetylase inhibitor attenuates L-DOPA-induced dyskinesia in the MPTP-lesioned marmoset: a proof-of-concept study. Parkinsonism Relat Disord. 2013, 19(2), 260-264.

曲古柳菌素A | 恩替诺特 | 罗米地辛 | 阿比特龙 | Ricolinostat (ACY-1215) | 丁酸钠 | RGFP966 | JNJ-26481585 | HDAC6 抑制剂 | 萝卜硫素 | N-羟基-2-[[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基](甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺 | N-[[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]氧基]-3,5-二甲基-苯甲酰胺 | 4-乙酰氨基-N-(2'-氨基苯基)-苯甲酰胺 | Tubastatin A | 4-苯基丁酸钠盐