GS967

GS967 (GS-458967)是有效地选择性的心脏晚期钠电流抑制剂(late INa),在心室肌细胞和心脏中的IC50值分别为0.13和0.21 μM。

信号通路 >> 跨膜转运 >> 钠通道

研究领域 >> 心血管疾病

IC50: 0.13 μM (late INa , ventricular myocytes )and 0.21 μM (late INa , isolated hearts)[1]

GS967(10,100,300 nM)完全减弱ATX-II(10 nM)对增加心室肌细胞动作电位持续时间(APD)和APD变异性的影响,IC50值明显为~10 nM并且降低了搏动-APD的差异变化[1]。

GS967可预防和逆转晚期INa增强子ATX-II和IKr抑制剂E-4031的致心律失常作用。 GS967显着减弱了甲氧胺1 clofilium的致心律失常作用,并抑制了缺血引起的心律失常[1]。 GS967以与频率相关的方式导致INaP的减少,与使用依赖性块(UDB)一致。与雷诺嗪(16μM)和利多卡因(17μM)相比,GS967引发更有效的INaP UDB(IC50 =0.07μM)。发现GS967对原型长QT综合征突变(delKPQ)具有相同的作用[2]。 GS967可预防缺血引起的左心房和左心室交替的增加。 GS967减少缺血诱导的去极化异质性增加和再极化异质性。 GS967不会改变心率,动脉血压,PR和QT间期或QRS持续时间,但它会在缺血期间轻微降低收缩性,这与晚期INa抑制一致[3]。

大鼠：通过成年雄性大鼠左心室肌肉中的局部乌头碱注射（50μg）或通过老年雄性大鼠的0.1mM过氧化氢的动脉灌注诱导室性心动过速或纤维性颤动。使用荧光电压敏感染料光学定位分离灌注的心脏的左心室心外膜表面，并且在乌头碱注射部位附近进行动作电位的微电极记录。然后测定GS967（1μM）对EAD / DAD介导的室性心动过速或纤维性颤动的抑制和预防作用[2]。家兔：为确定GS967对甲氧胺存在下氯米可诱导TdP的影响，首先用载体或GS967（随机方式）处理兔子，给予60μg/ kg推注，然后给予16μg/在实验期间保持的kg / min输注。 10分钟后，以15μg/ kg / min静脉内输注甲氧胺，10分钟后以100nmol / kg / min的速率输注clofilium。根据心电图记录[1]确定室性早搏（PVC），室性心动过速（VT;定义为三次或更多连续异常搏动）和TdP的发生率。

[1]. Belardinelli L, et al. A novel, potent, and selective inhibitor of cardiac late sodium current suppresses experimental arrhythmias. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jan;344(1):23-32.

[2]. Potet F, et al. Use-Dependent Block of Human Cardiac Sodium Channels by GS967. Mol Pharmacol. 2016 Jul;90(1):52-60.

[3]. Bonatti R, et al. Selective late sodium current blockade with GS-458967 markedly reduces ischemia-induced atrial and ventricular repolarization alternans and ECG heterogeneity. Heart Rhythm. 2014 Oct;11(10):1827-35.

[4]. Wei X, et al. Pre- and Delayed Treatments With Ranolazine Ameliorate Ventricular Arrhythmias and Nav1.5 Downregulation in Ischemic/Reperfused Rat Hearts. J Cardiovasc Pharmacol. 2016 Oct;68(4):269-279.

5-(N-乙基-N-异丙基)阿米洛利 | 利鲁唑 | 人参皂苷Rg3 | 卡立泊来德 | 盐酸Eleclazine | Tenapanor | 氨苯蝶啶 | N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基)哌嗪-1-基)乙酰胺 二盐酸盐 | PF 05089771 | 醋酸氟卡胺 | 5-(4-氯苯基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-呋喃甲酰胺 | 盐酸Raxatrigine | 唑尼沙胺 | 地布卡因 | ICA-121431