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恩沙替尼(X-376)

恩沙替尼(X-376)用途

X-376 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂,IC50 分别为 0.61 nM 和 0.69 nM。

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恩沙替尼(X-376)名称

[ CAS 号 ]:
1365267-27-1

[ 中文名 ]:
恩沙替尼(X-376)

[ 英文名 ]:
Ensartinib

[英文别名 ]:

X-376
UNII-7DR7JMB8BH
X-396
X 396
Ensartinib

恩沙替尼(X-376)生物活性

[ 描述 ]:

X-376 是一种有效的双重的 ALK/MET 抑制剂,IC50 分别为 0.61 nM 和 0.69 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

ALK:0.61 nM (IC50)

MET:0.69 nM (IC50)

[体外研究]

测试了X-376抑制携带ALK融合或点突变的不同癌细胞系生长的能力。 X-376在携带EML4-ALK E13; A20(IC50：77nM)的H3122肺癌细胞中是有效的。 X-376在携带EML4-ALK E6a/b的H2228肺癌细胞中也有效; A20(IC50：57 nM)。此外,X-376在携带NPM-ALK的SUDHL-1淋巴瘤细胞中有效(IC50：32nM)。 X-376还抑制携带ALK F1174L的SY5Y神经母细胞瘤细胞,携带MET依赖的MKN-45胃癌细胞,携带EGFR外显子19 del的HepG2细胞和PC-9肺癌细胞系,IC50分别为142 nM,150 nM,15.137μM和3.062 μM,分别为[1]。

[体内研究]

检查了X-376在体内对H3122异种移植物的作用。药代动力学研究表明,X-376在体内显示出显着的生物利用度和适度的半衰期。携带H3122异种移植物的裸鼠用50mg/kg bid的X-376处理。与单独的载体相比,X-376显着延迟了肿瘤的生长。在异种移植实验中,X-376在体内表现出良好的耐受性。小鼠体重不受X-376治疗的影响。药物治疗的小鼠看起来健康,并且没有显示任何化合物相关毒性的迹象。为了进一步评估X-376的潜在副作用,在Sprague Dawley(SD)大鼠中进行了额外的全身毒性和毒理动力学研究。在SD大鼠中以25,50,100mg/kg重复口服施用X-376 10天后,所有动物存活至研究终止。对于X-376,无显着毒性(NST)水平被确定为50mg/kg。在NST水平,X-376的AUC为41μM×hr,Cmax为5.04μM[1]。

[细胞实验]

对于活力实验，将细胞以25％-33％汇合接种于96孔板中并暴露于药物。用X-376（10,30,100,300和1000nM）处理人肺腺癌细胞系H3122和H2228。用X-376（5,10,30,100和300nM）处理SUDHL-1淋巴瘤细胞。用X-376（30,100,300和1000nM）处理SY5Y神经母细胞瘤细胞。在添加X-376后72小时，加入Cell Titer Blue Reagent并在Spectramax分光光度计上测量荧光。所有实验点以一式六份重复建立，并且至少进行两次独立的时间。使用适用于Windows的GraphPad Prism版本5计算IC50。使用具有log（抑制剂）与响应公式[1]的非线性回归模型拟合曲线。

[动物实验]

小鼠[1]裸鼠（nu / nu）注射H3122细胞。一旦肿瘤达到450mm 3的平均体积，将总共27只携带H3122肿瘤的无胸腺小鼠随机化并通过口服强饲法给予50mg / kg X-376或对照载体。在单次治疗后2小时，5小时和15小时（3个肿瘤/时间点/组），处死小鼠并收集血清用于使用基于LC-MS的生物分析方法评估药物浓度。

[参考文献]

[1]. Lovly CM, et al. Insights into ALK-driven cancers revealed through development of novel ALK tyrosine kinaseinhibitors. Cancer Res. 2011 Jul 15;71(14):4920-31.

[相关活性小分子]

恩沙替尼(X-376)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
695.1±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₅Cl₂FN₆O₃

[ 分子量 ]:
547.409

[ 闪点 ]:
374.2±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
546.134949

[ PSA ]:
113.68000

[ LogP ]:
4.21

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.654

[ 储存条件 ]:
-20°C，密闭，干燥

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