N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2-(2-((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺三盐酸盐

Lys01 trihydrochloride (Lys05) 是新颖的溶酶体自噬 (lysosomal autophagy) 抑制剂。在MTT试验中,对1205Lu, c8161, LN229 和HT-29细胞系的IC50值分别为3.6, 3.8, 6 和7.9 μM。

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IC50: 3.6 μM (1205Lu), 3.8 μM (c8161), 6 μM (LN229), 7.9 μM (HT-29)[1]

Lys01是比HCQ强10倍的自噬抑制剂。与HCQ,Lys05(Lys01的水溶性盐)相比,更有效地积聚在溶酶体内并使其脱酸。 Lys01和lys01三盐酸盐产生LC3II/LC3I比例的等效剂量依赖性增加,自噬货物蛋白p62的积累,以及MTT测定中相同的IC50值[1]。

通过这种高剂量的短期治疗,没有小鼠死亡,但是在给药2天后,观察到用溶血素盐三盐酸盐76mg/kg ip处理的小鼠具有弓背和嗜睡。在形态学上,EM显示具有完整核和细胞质膜的细胞在lys01三盐酸盐处理的肿瘤中含有大的AV。与对照相比,lys01三盐酸盐处理的肿瘤中的肿瘤生长显着受损。与载体处理的对照相比,Lys01三盐酸盐处理导致平均每日肿瘤生长速率降低53％。与对照治疗的肿瘤相比,在HCQ-和lys01三盐酸盐治疗的肿瘤中,分别在治疗14天结束时观察到AV显着的3倍和6倍积累[1]。

用lys01三盐酸盐（0,0.01,0.1,1和10μM）或Lys01（0,0.01,0.1,1和10μM）处理1205Lu，c8161，LN229和HT-29细胞，重复5次，持续72小时。酸性Phsophatase测定试剂盒用于MTT测定[1]。

小鼠：为了研究lys01三盐酸盐的安全性及其对自噬的体内作用，用ip每日PBS或等摩尔剂量的HCQ或lys01三盐酸盐[HCQ 60 mg / kg（138 nM / g））治疗与肿瘤大小匹配的c8161异种移植物。 ，lys01三盐酸盐76 mg / kg（138 nM / g）]，持续48 h [1]。

[1]. McAfee Q, et al. Autophagy inhibitor Lys05 has single-agent antitumor activity and reproduces the phenotype of a genetic autophagy deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 22;109(21):8253-8.

雷帕霉素 | 蛋白酶体抑制剂 | 放线菌酮 | 3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 瑞沙托维 | (+)-JQ1 | 4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑 | 吡唑蒽酮(SP600125) | U0126-EtOH | 放线菌素D | 磷酸氯喹 | CHIR-99021 (CT99021) | MK-2206 2HCl | Dorsomorphin dihydrochloride