FN-1501

FN-1501 是一种有效的 FLT3 和 CDK 抑制剂,对 CDK2/cyclin A,CDK4/cyclin D1,CDK6/cyclin D1 和 FLT3 的 IC50 值分别为 2.47,0.85,1.96, 和 0.28 nM。FN-1501 具有抗肿瘤的活性。

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

研究领域 >> 癌症

Cdk4/cyclin D1:0.85 nM (IC50)

CDK6/cyclinD1:1.96 nM (IC50)

cdk2/cyclin A:2.47 nM (IC50)

FLT3:0.28 nM (IC50)

FN-1501是一种有效的FLT3和CDK抑制剂,CDK2/cyclin A,CDK4/cyclin D1,CDK6/cyclin D1和FLT3的IC50分别为2.47±0.21,0.85±0.28,1.96±0.08和0.28±0.01 nM 。 FN-1501对几种肿瘤细胞有显着的抑制活性,如MGC803,RS4; 11,MCF-7,HCT-116和NCI-H82,GI50分别为0.37±0.04,0.05±0.01,2.84±0.25,0.09±分别为0.04,0.11±0.02 nM [1]。

FN-1501具有有效的抗肿瘤活性,对正常淋巴细胞的细胞毒性很小,ICR小鼠的LD50为185.67 mg/kg。 FN-1501(15。30或40 mg/kg/d,iv)剂量依赖性地显着抑制MV4-11细胞接种的异种移植小鼠中肿瘤的生长[1]。

在反应缓冲液（20mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl 2,1mM EGTA，0.02％Brij35,0.02mg / mL BSA，0.1mM Na 3 VO 4,2mM DTT，1％DMSO）中测定CDK和FLT3的活性。室温下最终ATP浓度为10mM。然后通过声学技术将溶解在指定剂量的100％DMSO中的FLT3递送到激酶反应混合物中，并在室温下温育20分钟。在加入10μM[γ-33P] ATP（比活度10Ci /μL）以引发反应后，反应在25℃下进行120分钟。通过滤膜结合方法检测激酶活性。通过Prism [1]获得IC50值和曲线拟合。

人AML细胞系MV4-11在含有10％FBS的IMDM培养基中培养，并补充有2％L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素。将MV4-11细胞系在37℃，5％CO 2的培养基中维持。进行FN-1501对MV4-11增殖的作用。将细胞在96孔培养板（10000细胞/孔）中培养。将各种浓度的FN-1501加入板中。用FN-1501处理72小时后测定细胞增殖。使用CellTiter-Glo测定法测量细胞活力，并在多标记读数器中测量发光。将数据标准化为对照组（DMSO）并表示为三次独立测量的平均值，标准误差<20％。使用Prism 5.0 [1]计算IC 50值。

小鼠[1]将6周龄雌性nu / nu小鼠圈养在无特定病原体的设施中。在植入之前，在指数生长期间收获细胞。将PBS中的500万个MV4-11细胞配制成与Matrigel的1：1混合物，并注射到每只nu / nu小鼠右侧的皮下空间中。当MV4-11肿瘤达到100-200mm 3的大小时，开始每日静脉内注射。然后将动物随机分成8只小鼠的治疗组，每组用于功效研究，并给予FN-1501（0,15,30或40（mg / kg）/ d）或阿糖胞苷（50（mg / kg）/ d）。 ）。将化合物（FN-1501等）溶于PEG400（25％），乙醇（3.7％），葡萄糖（5％）和乙酸/乙酸钠缓冲液（pH4.5,7.5％）的溶液中。在治疗期间使用游标卡尺每3天测量肿瘤生长。体积计算如下：肿瘤体积= a×b2 / 2，其中a是长直径，b是短直径。肿瘤生长抑制（GI）的百分比计算如下：GI = 100％×{1 - [（肿瘤体积 - 用于化合物治疗组的肿瘤体积）/（肿瘤体积 - 用于载体治疗组的肿瘤体积初始） ）]}。肿瘤百分比回归（PTR）计算如下：PTR = 100％×（肿瘤体积初始 - 肿瘤体积最终）/（肿瘤体积初始）[1]。

[1]. Wang Y, et al. Discovery of 4-((7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (FN-1501), an FLT3- and CDK-Kinase Inhibitor with Potentially High Efficiency against Acute Myelocytic Leukemia. J Med Chem. 2018 Feb 22;61(4):1499-1518.

N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺甲烷磺酸盐 | 瑞博西尼 | Dinaciclib | THZ1 | Roscovitine | 吉瑞替尼 | THZ531 | 2-[[(噻吩-2-基)甲基]氨基]-5-[1-(喹啉-6-基)甲-(Z)-亚基]噻唑-4-酮 | 奎扎替尼 | 夫拉平度 | NVP-2 | 帕西替尼(SB1518) | 阿维西利 | CYC065 | 利尼伐尼