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利托那韦

利托那韦用途

Ritonavir是用于治疗HIV感染和AIDS的 HIV蛋白酶的抑制剂。

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利托那韦名称

[ CAS 号 ]:
155213-67-5

[ 中文名 ]:
利托那韦

[ 英文名 ]:
Ritonavir

[中文别名 ]:

瑞托纳韦

[英文别名 ]:

Norvir
Ritonavir
EINECS 208-127-9
Ritonavi
ABT-538
Liponavir Core
A-84538 ABT-538 Abbott 84538
Norvi
RITONA
MFCD04115732

利托那韦生物活性

[ 描述 ]:

Ritonavir是用于治疗HIV感染和AIDS的 HIV蛋白酶的抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HIV蛋白酶

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

[体外研究]

利托那韦是CYP3A4介导的睾酮6β-羟基化的抑制剂,平均Ki为19 nM,并且还抑制甲苯磺丁脲羟基化,IC50为4.2μM[1]。发现利托那韦是CYP3A介导的生物转化的有效抑制剂(硝苯地平氧化,IC50为0.07mM,17α-乙炔基雌二醇2-羟基化,IC50为2mM;特非那定羟基化,IC50为0.14mM)。利托那韦也是由CYP2D6(IC50 = 2.5 mM)和CYP2C9/10(IC50 = 8.0 mM)介导的反应的抑制剂[2]。利托那韦导致未感染的人PBMC培养物中细胞活力的增加。利托那韦显着降低PBMC对凋亡的易感性,其与较低水平的胱天蛋白酶-1表达相关,在膜联蛋白V染色中降低,并且在未感染的人PBMC培养物中降低胱天蛋白酶-3活性。利托那韦在无毒浓度下抑制PBMC和单核细胞以时间和剂量依赖性方式诱导肿瘤坏死因子(TNF)的产生[3]。利托那韦抑制p-糖蛋白介导的沙奎那韦挤压,IC50为0.2μM,表明利托那韦对p-糖蛋白具有高亲和力[4]。利托那韦有效抑制ABT-378的人肝微粒体代谢,Ki为13 nM。利托那韦联合ABT-378(比例为3：1和29：1)可抑制CYP3A(IC50 = 1.1和4.6μM),尽管效果不如利托那韦(IC50 =0.14μM)[5]。

[参考文献]

[1]. Eagling VA, et al. Differential inhibition of cytochrome P450 isoforms by the protease inhibitors, ritonavir, saquinavir and indinavir. Br J Clin Pharmacol. 1997 Aug;44(2):190-4.

[2]. Kumar GN, et al. Cytochrome P450-mediated metabolism of the HIV-1 protease inhibitor ritonavir (ABT-538) in human liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther. 1996 Apr;277(1):423-31.

[3]. Weichold FF, et al. HIV-1 protease inhibitor ritonavir modulates susceptibility to apoptosis of uninfected T cells. J Hum Virol. 1999 Sep-Oct;2(5):261-9.

[4]. Drewe J, et al. HIV protease inhibitor ritonavir: a more potent inhibitor of P-glycoprotein than the cyclosporine analog SDZ PSC 833. Biochem Pharmacol. 1999 May 15;57(10):1147-52.

[5]. Kumar GN, et al. Potent inhibition of the cytochrome P-450 3A-mediated human liver microsomal metabolism of a novel HIV protease inhibitor by ritonavir: A positive drug-drug interaction. Drug Metab Dispos. 1999 Aug;27(8):902-8.

[相关活性小分子]

利托那韦物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
947.0±65.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
120-122°C

[ 分子式 ]:
C₃₇H₄₈N₆O₅S₂

[ 分子量 ]:
720.944

[ 闪点 ]:
526.6±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
720.312744

[ PSA ]:
202.26000

[ LogP ]:
5.28

[ 外观性状 ]:
白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.600

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

[ 水溶解性 ]:
水溶性：不溶；易溶于：乙醇；微溶：甲醇

利托那韦MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

利托那韦安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302 + H312 + H332

[ 警示性声明 ]:
P261-P280-P301 + P312 + P330

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/38:Irritating to eyes and skin .

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-37/39

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ RTECS号 ]:
XA5310000

[ 海关编码 ]:
2942000000

利托那韦合成路线

详细合成路线

利托那韦上下游产品

利托那韦上游产品

利托那韦下游产品

利托那韦制备

生产方法1：化合物(Ⅰ)溶于二氯甲烷，在-15℃和氮气保护下加入化合物(Ⅱ)和三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌2h，得到的混合液中含化合物(Ⅲ)，直接用于下步反应。

往上述反应液中缓慢加入三乙胺，在-15～-13℃，将得到的混合液加到三光气的二氯甲烷溶液中，反应1.5h。缓慢加入化合物(Ⅳ)的二氯甲烷溶液，反应1h。加入水，分出有机层，用10%柠檬酸水溶液洗，浓缩。剩余物用硅胶提纯，得化合物(V)，以化合物(I)计的收率为38%。

化合物(V)溶于乙酸，在钯催化下氢化。过滤，减压浓缩。剩余物溶于水，用氢氧化钠调至Ph=8。用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗后，减压浓缩，得到化合物(Ⅵ)，直接用于下步反应。

将化合物(Ⅶ)溶于乙酸乙酯，加入碳酸氢钠水溶液，反应后分层。将分出的有机层加到化合物(Ⅵ)的乙酸乙酯溶液，在60℃反应12h。浓缩，加入氨水，搅拌1h。分出有机层，分别用10%碳酸钾和氯化钠水溶液洗。减压浓缩，剩余物用硅胶提纯，得瑞托那韦，以化合物(V)计的收率为27%。

方法2：

推荐文献[8]方法.

(1).化合物039-3的制备

在反应瓶中加入胺化合物039-1(由文献[9]方法制备,它为立体异构体混合物,其比例为80:3.3:2.1:1.9)15g(32.282mmol)和二氯甲烷60ml,搅拌溶解,在N2保护下降温至-15 ºC ,搅拌加入化合物Val-NCA(039-2)6.9g(48.547mmol),紧接着滴加三乙胺[4.5ml(32.283mmol)]的二氯甲烷(48ml)溶液,于25min滴加完,滴毕,将混合物于-15~-13 ºC 搅拌反应2h(反应2h后用HPLC跟踪,分析出胺039-3含量为70.2%,原料含量4.3%).反应毕,未经进一步纯化,将该反应液直接用于下一步反应.

(2) 化合物039-5的制备

在反应瓶中加入上步制备的含胺化合物039-3的反应液一批量(32.282mmol),再慢慢加入三乙胺26ml(18.654mmol).在另一反应瓶中加入二(三氯甲基)碳酸酯(BTC;三光气)3.5g(11.794mmol)和二氯甲烷65ml,搅拌降温至-15~-13 ºC,在该温度下将上述混合液转至该反应瓶中.在同温度下将反应混合物搅拌反应1.5h[反应1.5h后用HPLC(在叔丁胺中)分析检测结果:原料胺化合物039-3含量为0.41%;中间体异氰酸酯含量为61.3%].反应达终点后,将化合物039-4 5.5g(32.282mmol)、三乙胺6.9ml(49.504mmol)溶于二氯甲烷52ml混合液于20min内,同温度下搅拌加至上述反应混合物中,加毕,继续搅拌反应1h.反应达终点后加水97ml,搅拌充分后静置分层.分取有机相,用10%柠檬酸水溶液洗涤,通过硅藻土过滤,滤液浓缩,得粗制脲化合物039-5,将粗品039-5经硅胶柱快速色谱纯化[洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(6:4

)].纯的039-5 9.4g,两步总收率38%.注:加入化合物039-4反应1h后,用HPLC分析:胺化合物039-3含量7%,而脲化合物039-5含量54%.)

(3)化合物039-6的制备

在加氢釜中(微型釜,配电磁搅拌或振摇搅拌)加入上步制备的化合物039-5 3.5g(4.605mmol)和乙酸31ml,搅拌加入Pd(OH)2/C催化剂5.25g,用N2置换釜内空气3次,用H2置换净N2后充H2(压力4~4.5bar)进行氢化反应,反应温度控制在78~82 ºC.搅拌氢化反应5h[反应5h后取样分析(HPLC法):039-6 52%;单苄基衍生物9.3%]后,将反应液过滤,滤液减压蒸除溶剂,得到的粗品用水35ml溶解,用NaOH调至pH8,用二氯甲烷(15ml*2)提取,分取有机层,用水10ml洗涤,有机相在减压下蒸除溶剂,得到化合物039-6 1.8g(游离碱),未经进一步纯化,直接用于下步反应(用HPLC法对其分析:游离碱胺化合物039-6 54%;单苄基衍生物6%).

(4).(5S,8S,10S,11S)-10-羟基-2-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)(039)的合成

在反应瓶中加入化合物039-7的盐酸盐1.28g (4.03mmol)、乙酸乙酯31ml,搅拌溶解,再加入NaHCO3 370mg(4.40mmol),搅拌片刻,待固体全溶后静置分层,分取有机相备用.

在另一反应瓶中加入上步制备的化合物039-6 1.8g(3.10mmol),再加乙酸乙酯适量溶解,然后将上述制备的039-7的乙酸乙酯溶液加到化合物039-6的乙酸乙酯溶液中,搅拌升温至60 ºC ,该温度下保温反应12h.将反应液浓缩,浓缩液加入氨水,然后搅拌反应1h.出有机层,有机层用10%NaHCO3水溶液(5ml*3)洗涤,再用饱和食盐水5ml洗涤,减压蒸除溶剂,剩余物为039粗品,将其用硅胶柱快速色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯],标准后处理,得039纯品900mg,两步收率为27%(以化合物039-5计).

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利托那韦海关

[ 海关编码 ]: 2942000000

利托那韦文献

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J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30(8) , 670-80, (2014)

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