CCT-251921

CCT-251921是有效,选择性,有口服活性的CDK8抑制剂；IC50值为2.3 nM。

研究领域 >> 癌症

CDK8:2.3 nM (IC50)

CDK19:2.6 nM (IC50)

CCT-251921具有可接受的水溶性,并且当在一组55个受体,离子通道和酶中以1μM和一组279种激酶进行测试时显示出最小的活性;观察到CYP的弱抑制。 CCT-251921显示有效抑制基于报告基因的读数,测量具有组成型激活WNT途径信号传导的人癌细胞系中的基础WNT途径活性：LS174T(β-连环蛋白突变体),SW480和Colo205(APC突变体)或PA-1人畸胎癌细胞是WNT配体依赖的[1]。

CCT-251921显示改善的口服药代动力学和药物性质,以便于进一步评估CDK8/19药理学并进展为临床前功效和安全性研究。在APC-突变体SW620人结直肠癌异种移植模型中,CCT-251921处理在第15天降低小鼠肿瘤重量(54.2％)。在最后一次剂量后,STAT1SER727磷酸化的抑制维持超过6小时[1]。

用CCT-251921处理7dF3细胞，终浓度范围为90μM至0.3nM。进一步温育2小时后，加入β-雌二醇至终浓度为10μM。孵育细胞，然后加入25μL荧光素酶试剂并混合。在室温下离开板60分钟后，在板发光读数器上读取发光[1]。

小鼠：动物每24小时通过管饲口服给药，每10g体重0.1mL。通过Vernier卡尺每周测量肿瘤三次并记录体重。在研究结束时，每隔一段时间宰杀动物：3次对照，3次在最终剂量后1,2,6和24小时处理。通过心脏穿刺，旋转和血浆快速冷冻收集肝素化血液用于分析化合物暴露。切除肿瘤，称重并快速冷冻样品用于化合物定量和PD分析。 30mg / kg qd方案耐受良好，没有显着的体重减轻。肿瘤生长受到显着抑制[1]。

[1]. Mallinger A, et al. Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Small-Molecule Modulators of the Mediator Complex-Associated Kinases CDK8 and CDK19. J Med Chem. 2016 Feb 11;59(3):1078-101.

N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺甲烷磺酸盐 | 瑞博西尼 | Dinaciclib | THZ1 | Roscovitine | THZ531 | 2-[[(噻吩-2-基)甲基]氨基]-5-[1-(喹啉-6-基)甲-(Z)-亚基]噻唑-4-酮 | 夫拉平度 | NVP-2 | 阿维西利 | CYC065 | 4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺 | GSK 3抑制剂IX | 肯帕罗酮 | SNS-032 (BMS-387032)