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CCT-251921

CCT-251921用途

CCT-251921是有效,选择性,有口服活性的CDK8抑制剂；IC50值为2.3 nM。

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CCT-251921名称

[ CAS 号 ]:
1607837-31-9

[ 中文名 ]:
CCT-251921

[ 英文名 ]:
CCT-251921

[英文别名 ]:

CCT-251921生物活性

[ 描述 ]:

CCT-251921是有效,选择性,有口服活性的CDK8抑制剂；IC50值为2.3 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

CDK8:2.3 nM (IC50)

CDK19:2.6 nM (IC50)

[体外研究]

CCT-251921具有可接受的水溶性,并且当在一组55个受体,离子通道和酶中以1μM和一组279种激酶进行测试时显示出最小的活性;观察到CYP的弱抑制。 CCT-251921显示有效抑制基于报告基因的读数,测量具有组成型激活WNT途径信号传导的人癌细胞系中的基础WNT途径活性：LS174T(β-连环蛋白突变体),SW480和Colo205(APC突变体)或PA-1人畸胎癌细胞是WNT配体依赖的[1]。

[体内研究]

CCT-251921显示改善的口服药代动力学和药物性质,以便于进一步评估CDK8/19药理学并进展为临床前功效和安全性研究。在APC-突变体SW620人结直肠癌异种移植模型中,CCT-251921处理在第15天降低小鼠肿瘤重量(54.2％)。在最后一次剂量后,STAT1SER727磷酸化的抑制维持超过6小时[1]。

[细胞实验]

用CCT-251921处理7dF3细胞，终浓度范围为90μM至0.3nM。进一步温育2小时后，加入β-雌二醇至终浓度为10μM。孵育细胞，然后加入25μL荧光素酶试剂并混合。在室温下离开板60分钟后，在板发光读数器上读取发光[1]。

[动物实验]

小鼠：动物每24小时通过管饲口服给药，每10g体重0.1mL。通过Vernier卡尺每周测量肿瘤三次并记录体重。在研究结束时，每隔一段时间宰杀动物：3次对照，3次在最终剂量后1,2,6和24小时处理。通过心脏穿刺，旋转和血浆快速冷冻收集肝素化血液用于分析化合物暴露。切除肿瘤，称重并快速冷冻样品用于化合物定量和PD分析。 30mg / kg qd方案耐受良好，没有显着的体重减轻。肿瘤生长受到显着抑制[1]。

[参考文献]

[1]. Mallinger A, et al. Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Small-Molecule Modulators of the Mediator Complex-Associated Kinases CDK8 and CDK19. J Med Chem. 2016 Feb 11;59(3):1078-101.

[相关活性小分子]

CCT-251921物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
696.4±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₃ClN₆O

[ 分子量 ]:
410.900

[ 闪点 ]:
375.0±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
410.162201

[ LogP ]:
2.78

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.757

[ 储存条件 ]:
2-8℃

CCT-251921

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CCT-251921生物活性

CCT-251921物理化学性质

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