3-[[4-[6-溴-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]甲基]-5-甲基异恶唑

CCT 137690是有效的,有口服活性的极光激酶 (aurora) 抑制剂,对极光激酶A,B,C的 IC50 值分别为15,25 和19 nM。

研究领域 >> 癌症

Aurora A:15 nM (IC50)

Aurora B:25 nM (IC50)

Aurora C:19 nM (IC50)

CCT 137690在一系列人肿瘤细胞系中显示抗增殖活性,包括SW620结肠癌(GI50 =0.30μM)和A2780卵巢癌细胞系(GI50 =0.14μM)。 CCT 137690抑制组蛋白H3的体外磷酸化。 CCT 137690是hERG离子通道的中度抑制剂(IC50 =3.0μM)[1]。 CCT137690有效抑制HCT116和HeLa细胞中的组蛋白H3和TACC3磷酸化(分别为Aurora B和Aurora A底物)。肿瘤细胞持续暴露于抑制剂会导致多极纺锤体形成,染色体错位,多倍体和细胞凋亡[2]。

CCT 137690减缓了SW620异种移植物的生长,没有观察到毒性[1]。 CCT 137690显着抑制过度表达MYCN蛋白的神经母细胞瘤(TH-MYCN)的转基因小鼠模型中的肿瘤生长,并且倾向于自发性神经母细胞瘤形成[2]。

将细胞以每孔3,000个细胞接种在96孔板中，并用0至25mol / L的CCT137690处理72小时。通过比色3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）进行细胞增殖测定[2]。

小鼠：将动物随机分成两组，第1组：用100mg / kg CCT137690 n = 4或第2组治疗：媒介物对照n = 4。每天两次通过口服管饲法进行治疗。在第0天，第3天（治疗开始后48小时），第7天和第10天使用1H MRI [2]测量肿瘤体积。

[1]. Bavetsias V, et al. Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as inhibitors of Aurora kinases: lead optimization studies toward the identification of an orally bioavailable preclinical development candidate. J Med Chem. 2010 Jul 22;53(14):5213-28.

[2]. Faisal A, et al. The aurora kinase inhibitor CCT137690 downregulates MYCN and sensitizes MYCN-amplified neuroblastoma in vivo. Mol Cancer Ther. 2011 Nov;10(11):2115-23.

阿立塞替 | 陶扎色替 | 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 | Barasertib-HQPA | 达鲁舍替 | (Z)-N-[2-氧代-3-[苯基[[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基]亚甲基]吲哚啉-5-基]乙磺酰胺 | 逆转素 | 4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]苯甲酸 | N'-[4-[4-[2-[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-基]苯基]-N,N-二甲基脲 | AMG 900 | [4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮 | TAK-632 | 5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-3,8-二甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧酰胺 | MK 5108 | N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-脒-9-基]-2-氧代乙基]乙酰胺