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AZD-8835

AZD-8835用途

AZD8835 是一种有效的选择性 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂，IC₅₀ 分别为 6.2 和 5.7 nM。

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AZD-8835名称

[ CAS 号 ]:
1620576-64-8

[ 中文名 ]:
AZD-8835

[ 英文名 ]:
AZD-8835

[英文别名 ]:

MFCD28902194

AZD-8835生物活性

[ 描述 ]:

AZD8835 是一种有效的选择性 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂,IC50 分别为 6.2 和 5.7 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kδ:5.7 nM (IC50)

PI3Kα:6.2 nM (IC50)

PI3Kα-H1047R:5.8 nM (IC50)

PI3Kα-E545K:6 nM (IC50)

PI3Kγ:90 nM (IC50)

PI3Kβ:431 nM (IC50)

[体外研究]

在基于酶和细胞的测定中测试了I类PI3K同种型中AZD8835(化合物25)的选择性特征。在酶水平,AZD8835是PI3Kα(IC50 6.2 nM)和PI3Kδ(IC50 5.7 nM)的有效混合抑制剂,对PI3Kβ(IC50 431 nM)和PI3Kγ(IC50 90 nM)具有选择性。 AZD8835也是常见PI3Kα突变体PI3Kα-E545K(IC50 6 nM)和PI3Kα-H1047R(IC50 5.8 nM)的有效抑制剂。在评估抑制Akt磷酸化能力的基于细胞的分析中,AZD8835是对PI3Kα抑制敏感的细胞(PIK3CA突变型人乳腺导管癌BT474细胞系中IC50为57 nM)和对PI3Kδ抑制敏感的细胞中的有效抑制剂(IC50 49 nM)在Jeko-1 B细胞系中,但不是对PI3Kβ抑制敏感的细胞(PTEN无效乳腺癌MDA-MB-468细胞中IC50为3.5μM)或抑制PI3Kγ(单核细胞RAW264细胞系中IC50为530 nM)[1]。

[体内研究]

AZD8835(化合物25)在来自各种物种的肝细胞中显示出良好的溶解性,良好的渗透性和低转换率。正如从体外数据所预期的,在大鼠和狗中都观察到与高生物利用度相关的低体内清除率。 AZD8835显示口服施用于SCID小鼠后的高暴露(AUC：137μM.h和Cmax34μM,50mg/kg po),并选择用于进一步的体内评估。在携带突变H1047RPI3KαSKOV-3肿瘤异种移植物的裸鼠中慢性口服给药(25mg/kg bid或6mg/kg bid AZD8835)后的药效学实验中,通过在30分钟测量Ser473处的Akt磷酸化水平来评估靶调节。和8个小时。在两种剂量下,在30分钟时间点观察到对Akt磷酸化的强烈抑制。在8小时时,在25mg/kg剂量下仍然观察到显着抑制,而在6mg/kg的较低剂量下未观察到抑制,这与观察到的较低血浆浓度一致[1]。

[参考文献]

[1]. Barlaam B, Discovery of 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrazin-2-yl)-1-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-one (AZD8835): A potent and selective inhibitor of PI3Kα and PI3Kδ for the treatment of cancers. Bioorg Med Chem Lett. 2015 Nov 15;25(22):5155-62.

[相关活性小分子]

AZD-8835物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
784.0±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₂H₃₁N₉O₃

[ 分子量 ]:
469.540

[ 闪点 ]:
427.9±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
469.254974

[ LogP ]:
3.33

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.703

[ 储存条件 ]:
-20℃

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