1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲腈

SAGE-217 是一个有效的 GABAA 受体激动剂, 对 α1β2γ2 和 α4β3δ GABAA 受体的 EC50 值分别为 296 和 163 nM。

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EC50: 296 nM (α1β2γ2 GABAA receptor), 163 nM (α4β3δ GABAA receptor)[1]

激酶试验表明,SAGE-217是一种有效的GABAA受体激动剂,对α1β2γ2和α4β3δGABAA受体的EC50分别为296和163 nM。 SAGE-217目前正在用于治疗产后抑郁症(PPD)和重度抑郁症(MDD)的平行2期临床试验中进行研究。 SAGE-217在八个相关心脏离子通道的心脏组中显示>30μM抑制。在10μM浓度的SAGE-217时,仅注意到甘氨酸(57％),σ受体(88％)的结合,以及瞬时受体电位香草酸1(TRPV1,95％)的抑制[1]。

急性给予SAGE-217(0.3至10 mg/kg,ip)可有效减少戊四氮唑(PTZ)诱导的小鼠癫痫发作(MECplasma = 85 nM),并在小鼠6 Hz电刺激中产生剂量依赖性抗惊厥作用模型。在癫痫持续状态(SE)的大鼠锂-毛果芸香碱模型中,即使在诱导SE后60分钟施用,SAGE-217(0.3至5mg,iv)也消除了行为和电图癫痫发作活动。狗中SAGE-217的其他PK研究显示低清除率(<10％的肝血流量),导致优异的口服生物利用度(F = 68％)[1]。

在通过二氧化碳窒息Sprague-Dawley大鼠（200至250g）对安乐死进行斩首后迅速除去皮质。使用玻璃/特氟隆均化器将皮质在10体积的冰冷的0.32M蔗糖中匀浆，并在4℃下以1500×g离心10分钟。将等分试样（100μL）的膜悬浮液与3nM [35S] -TBPS和5μL等分试样的SAGE-217在5μMGABA存在下溶解于DMSO（最终0.5％）中孵育。用缓冲液将孵育温度调至1.0mL。在室温下孵育90分钟后，使用细胞收集器通过玻璃纤维过滤器过滤终止测定，并用冰冷的缓冲液冲洗三次。过滤器结合放射性通过液体闪烁光谱法测量[1]。

在雄性Sprague Dawley大鼠（体重200-300g），雄性CD-1小鼠（15-25g重量）和雄性比格犬（体重8-12kg）中测定体内药代动力学参数。用于静脉内（IV）和口服给药（PO）的SAGE-217的剂量配制为SBECD中的溶液。 SAGE-217给药IV（5mg / kg，2.5mL / kg）或通过口服管饲（20mg / kg，10mL / kg）。 IV组中的动物在给药后0.083,0.25,1,2,4和8小时取样，并且在给药后0.5,1,2,4和8小时对PO动物取样。来自IV组的脑样品也在给药后1小时收集。将血液样品收集到用K2-EDTA处理的管中，然后在2000g，4℃下离心15分钟。分离血浆并在-70℃冷冻直至提取[1]。

[1]. Martinez Botella G, et al. Neuroactive Steroids. 2. 3α-Hydroxy-3β-methyl-21-(4-cyano-1H-pyrazol-1'-yl)-19-nor-5β-pregnan-20-one (SAGE-217): A Clinical Next Generation Neuroactive Steroid Positive Allosteric Modulator of the (γ-Aminobutyric Acid)A Receptor. J Med Chem. 2017 Sep 28;60(18):7810-7819.

(+)-荷包牡丹碱； 右旋荷包牡丹碱； 毕枯枯林； 山乌龟碱 | 木防己苦毒素 | 羧甲氧基胺半盐酸盐 | 利鲁唑 | 巴氯芬 | 巴米沙尼 | (R)-巴氯芬(mM/ml) | 艾替伏辛 | 依托咪酯 | 银杏内酯 A | 3'-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-[1,1'-联苯]-2-甲腈 | 5alpha-孕甾-3alpha-醇-20-酮 | 4-苄氧基苯基异硫氰酸酯 | L-655708 | SKF89976A盐酸盐