KHS101盐酸盐

KHS101 hydrochloride 可选择性的诱导神经元分化表型,并能和转化酸性含螺旋蛋白 (TACC3) 发生相互作用。

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TACC3[1]

KHS101以剂量依赖性方式(EC50~1μM)增加粘附培养的大鼠NPC的神经元分化。在来自成年大鼠的海马和脑室下区(SVZ)的次级神经球中,在神经球形成条件下也观察到KHS101诱导的神经元形成(在1.5-5μMKHS101处40-60％TuJ1 +细胞)。此外,用KHS101处理并在微电极阵列上粘附培养12天的海马NPC表现出神经元形态和自发尖峰活动,因此表明功能性成熟神经元的存在[1]。与用载体[二甲基亚砜(DMSO)]处理的细胞相比,KHS101显着减弱肿瘤细胞生长。 TACC3是啮齿动物神经祖细胞中KHS101的已知靶标。 KHS101已被证明可引起TACC3的细胞去稳定化,从而随着时间的推移降低内源性TACC3蛋白水平[2]。

在KHS101治疗的肿瘤中肿瘤细胞增殖显着减少(约两倍)。与用载体对照治疗的肿瘤相比,KHS101治疗的肿瘤显示出细胞死亡升高(细胞减少/核固缩增加)的迹象。 KHS101治疗显着降低了波形蛋白阳性GBM1细胞的额-尾侧肿瘤扩张和胼call体入侵。还发现携带GBMX1肿瘤(在治疗前2或6周建立)的动物的存活率通过KHS101治疗方案显着增加10周。由于治疗的不良副作用,所有小鼠都不必从研究中移除。使用连续KHS101治疗方案直到实验终点的另外实验也显示携带GBMX1的动物的存活率显着增加。 KHS101和载体处理的动物的组织学终点分析证实KHS101处理的小鼠中肿瘤大小显着减少[2]。

大鼠[2]大鼠异种移植肿瘤在将GBM1细胞（1×105细胞）注射到前脑纹状体中后6周，并用载体或KHS101处理10天[6mg / kg，皮下（sc），每天两次]。为了检查观察到的线粒体/氧化还原异常是否与肿瘤进展减少相关，使用10周肿瘤治疗策略（6 mg / kg，sc，每天两次，每两周一次）调整大鼠先前神经发生功能的KHS101给药方案。治疗每周交替治疗5天和3天）[2]。

[1]. Wurdak H, et al. A small molecule accelerates neuronal differentiation in the adult rat. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 21;107(38):16542-7.

[2]. Polson ES, et al. KHS101 disrupts energy metabolism in human glioblastoma cells and reduces tumor growth in mice. Sci Transl Med. 2018 Aug 15;10(454). pii: eaar2718.

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