埃博霉素

埃博霉素用途

Epothilone D 是一种有效的微管 (microtubule) 稳定剂。

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埃博霉素作用

埃博霉素（Epothilones）是黏细菌纤维堆囊菌产生的大环内酯类次级代谢产物，是一种新型的抗肿瘤药物。其作用机制与紫杉醇相同，通过促微管聚合作用从而抑制肿瘤细胞的增殖，并且与紫杉醇相比，埃博霉素具有毒性更小、水溶性更好、对紫杉醇耐药性细胞作用更强、抗肿瘤谱更广等优点，是最具有潜力的抗肿瘤新药之一，目前对结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗效果显著。

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埃博霉素名称

[ CAS 号 ]:
189453-10-9

[ 中文名 ]:
埃博霉素

[ 英文名 ]:
Epothilone D

[中文别名 ]:

埃博霉素 D

[英文别名 ]:

Epothilone D
Epo A
desoxyepothilone B
epithilone A
epothilone C
Epothilones
Epothilon A

埃博霉素生物活性

[ 描述 ]:

Epothilone D是有效的微管稳定剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 微管/微管蛋白

信号通路 >> 细胞骨架 >> 微管/微管蛋白

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Microtubule/Tubulin[1]

[体外研究]

埃坡霉素D(KOS-862)是体外比埃坡霉素A或B更有效的微管稳定剂。在体外,埃坡霉素D在一组人肿瘤细胞系中显示出有效的细胞毒性,具有与紫杉醇类似的效力。埃坡霉素D在耐药细胞系中也显示出优于紫杉醇的明显优势,并且对过表达P-糖蛋白的多药耐药细胞系保留其细胞毒性[1]。埃坡霉素D(EpoD)是一种微管(MTs)稳定剂[2]。

[体内研究]

为了评估埃坡霉素D(EpoD)是否能改善PS19小鼠的MT和轴突功能,3个月大的雄性PS19小鼠组每周腹腔注射载体或Epothilone D(1 mg/kg或3 mg/kg),共计3个月。此外,3个月大的非Tg同窝仔畜接受3mg/kg埃坡霉素D或载体。 3mg/kg埃坡霉素D剂量相当于II期临床研究中使用的剂量的约10倍,这应该最小化在人类受试者中用MT稳定药物观察到的中性粒细胞减少症等副作用。接受埃坡霉素D的PS19和WT小鼠未显示出药物不耐受的迹象。实际上,所有药物处理的小鼠都表现出与载体处理的动物无法区分的体重增加。同样地,相对器官重量在载体和埃坡霉素D处理的小鼠中相似。使用标准旋转棒测试评估的埃坡霉素D-处理的小鼠的运动表现与媒介物处理的群组没有显着差异。最后,尽管存在较小的组间变异性,但在任何治疗组之间白细胞计数或中性粒细胞含量没有显着差异。因此,在这些研究中使用的低剂量的埃坡霉素D似乎具有良好的耐受性[2]。

[动物实验]

小鼠[2]小鼠组（n = 3）接受腹膜内（ip）注射溶解在100％DMSO中的3.7mg / kg环氧化物，然后在0.25小时至24小时的时间内使用批准进行安乐死。在另一项研究中，小鼠组（n = 3）在100％DMSO中接受3mg / kg的epoD注射，然后在4,6和10天后进行安乐死。使用LC-MS / MS方案测定脑和血液样品中的epoD水平。每周ip注射1mg / kg epoD，3mg / kg epoD或载体（DMSO），给予3个月大的PS19 tau Tg小鼠或3个月大的非Tg同窝小鼠组（n = 10-13），共3个月。监测动物的异常行为或窘迫的迹象，并每周称重。在最后给药后，小鼠经历运动功能和认知测试。安乐死后，恢复大脑和视神经（ON）用于免疫组织化学分析。来自每组的一组小鼠也进行尸检评估，记录器官重量。

[参考文献]

[1]. Konner J, et al. Phase I clinical, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of KOS-862 (Epothilone D) in patients with advanced solid tumors and lymphoma. Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2294-302.

[2]. Brunden KR, et al. Epothilone D improves microtubule density, axonal integrity, and cognition in a transgenic mouse model of tauopathy. J Neurosci. 2010 Oct 13;30(41):13861-6.

[相关活性小分子]

埃博霉素物理化学性质

[ 密度 ]:
1.1±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
657.7±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
63-66°C

[ 分子式 ]:
C₂₇H₄₁NO₅S

[ 分子量 ]:
491.68

[ 闪点 ]:
351.6±31.5 °C

[ PSA ]:
124.96000

[ LogP ]:
3.69

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.526

[ 储存条件 ]:
-20℃

埃博霉素合成路线

详细合成路线

埃博霉素上下游产品

埃博霉素上游产品

埃博霉素下游产品

埃博霉素制备

生物发酵法
培养基：CNST 培养基：KNO30.05%，Na2HPO40.025%，MgSO4·7H2O 0.1%，FeC30.001%，琼脂 2%，微量元素液 1 mL/L，pH7.2。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。
M26培养基：土豆淀粉 8.0 g/L，大豆蛋白胨 2.0g/L，葡萄糖 2.0 g/L，酵母粉 2.0 g/L，MgSO4·7H2O1.0 g/L，CaCl21.0 g/L，EDTA-Fe3+1 mL/L，微量元素1 mL/L，以 KOH 调节 pH 值为 7.2。
初始发酵培养基：糊精 0.3%，蔗糖 0.07%，葡萄糖 0.02%，豆饼粉 0.17%，七水硫酸镁 0.17%，无水氯化钙 0.3%，EDTA-Fe3+2 mL/L，微量元素（TE）0.5 mL/L，pH7.2，树脂 XAD-16 2%。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。
培养方法
种子培养：将保藏在固体斜面培养基的菌种接入放有已灭菌滤纸片的 CNST 平板上，倒置于恒温培养箱中在 30℃条件下培养 5-7 d 后，转接于 M26 培养基中，装液量为 50 mL/250 mL 三角瓶，在 30℃、170 r/min 的条件下摇床培养 72 h 后，得到作为发酵培养的种子液。
发酵培养：以 5%（V/V）接种量将所得种子液接种到发酵培养基中进行摇床培养，发酵体系为300 mL 三角瓶装液量为 50 mL，在 30℃、170 r/min的条件下摇床培养 5 d。

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