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Selitrectinib游离态

Selitrectinib游离态用途

LOXO-195 是原肌凝蛋白相关激酶 (TRK) 的一个二代抑制剂,其对 TRKA 和 TRKC 的 IC50 值分别为 0.6 nM 和 <2.5 nM。

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Selitrectinib游离态名称

[ CAS 号 ]:
2097002-61-2

[ 中文名 ]:
LOXO-195

[ 英文名 ]:
Selitrectinib (LOXO-195)

[英文别名 ]:

0J45910S3X
LOXO-195

Selitrectinib游离态生物活性

[ 描述 ]:

LOXO-195 是原肌凝蛋白相关激酶 (TRK) 的一个二代抑制剂,其对 TRKA 和 TRKC 的 IC50 值分别为 0.6 nM 和 <2.5 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> Trk Receptor

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

TrkA:0.6 nM (IC50)

TrkC:<2.5 nM (IC50)

[体外研究]

LOXO-195表现出与野生型TRKA,TRKB和TRKC激酶结构域的强结合。 LOXO-195在激酶分析中具有有效(IC50 <1 nM)抑制活性。重要的是,LOXO-195对TRKA G595R,TRKC G623R和TRKA G667C具有低纳摩尔抑制活性,IC50范围为2.0-9.8 nM。体外培养的228种单个激酶的LOXO-195浓度为1μM,比TRKA的IC50(0.6 nM)高约1667倍。对于测试的98％的非TRK激酶,LOXO-195的选择性超过1000倍。 LOXO-195在含TRK融合的KM12,CUTO-3和MO-91细胞系(IC50≤5nM)中显示出对细胞增殖的有效抑制[1]。

[体内研究]

将稳定转染的NIH-3T3ΔTRKA和ΔTRKA-G595R细胞皮下植入裸鼠的侧腹。 laotrectinib和LOXO-195均有效降低由ΔTRKA驱动的肿瘤中的磷酸化TRKA。相反,只有LOXO-195以剂量依赖性方式强烈抑制ΔTRKA-G595R细胞中的磷酸-TRKA。在四种TRKA依赖性肿瘤模型(ΔTRKA,ΔTRKA-G595R,ΔTRKAG667C和TPM3-NTRK1融合阳性KM12结肠直肠癌细胞)中,LOXO-195也引起相对于载体的肿瘤生长抑制(Larotrectinib抑制KM12和NIH 3T3- ΔTRKA肿瘤的程度相似。任何药物的组平均体重减轻不超过5％.LOXO-195对TRK蛋白具有高选择性[1]

[细胞实验]

为了评估细胞抑制效力，按照标准方案收获细胞，计数并以3×10 4细胞/孔（野生型细胞系）或5×104加入平底，胶原蛋白I包被的96孔测定板中。细胞/孔（突变细胞系）在100μL/孔含有10％FBS的DMEM生长培养基中。然后将平板在室温下孵育30分钟，然后在37℃和5％CO 2下孵育过夜。接下来，将细胞在37℃，5％CO 2下用TRK抑制剂化合物（例如LOXO-195）处理1小时。对照孔含有0.25％DMSO单独或1μM拉喹替尼或LOXO-195。化合物孵育后，弃去生长培养基，加入60μL/孔含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冰冷裂解缓冲液裂解细胞[1]。

[动物实验]

小鼠[1]将ΔTRKA，ΔTRKA-G595R和ΔTRKA-G667C NIH-3T3肿瘤细胞系（~2-3×10 6个细胞）和KM12细胞（5×10 6个细胞）皮下注射到雌性nu / nu NCr小鼠的右胁腹。允许肿瘤生长至~100-200mm 3或~500mm 3，并且通过肿瘤大小将动物随机分成5个（KM12），7个（NIH3T3ΔTRKA变体）或3-4个（对于PK-PD）动物的给药组。。通过口服管饲法给动物给药载体，LOXO-195在1％羧甲基纤维素/0.5%Tween-80或larotrectinib在100％Labrafac亲脂体中。所有动物在6-8周龄时获得，以5只为一组饲养，并在癌细胞注射前允许一周的适应期。给动物每天两次给药载体，LOXO-195以30mg / kg，100mg / kg和300mg / kg每天两次，并且larotrectinib以60mg / kg每天给药9-12天。在细胞植入后监测体重和肿瘤大小，并在给药期间定期监测[1]。

[参考文献]

[1]. Drilon A, et al. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors. Cancer Discov. 2017 Sep;7(9):963-972.

[相关活性小分子]

Selitrectinib游离态物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₀H₂₁FN₆O

[ 分子量 ]:
380.419

[ 精确质量 ]:
380.176086

[ LogP ]:
2.27

[ 折射率 ]:
1.751

[ 储存条件 ]:
2-8°C，干燥密封

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