ESI-09

ESI-09是新型非环状核苷酸EPAC的拮抗剂,抑制EPAC1 and EPAC2的IC50值分别为3.2和1.4 μM。

信号通路 >> 其他 >> 其他

研究领域 >> 癌症

IC50: 3.2 μM (EPAC1), 1.4 μM (EPAC2)[1]

虽然cAMP与8-NBD-cAMP结合竞争,IC50为39μM,但ESI-09显示出增加的效力,表观IC50为10μM。 ESI-09抑制cAMP介导的EPAC2和EPAC1 GEF活性,IC50分别为1.4和3.2μM。 ESI-09可以很好地适应EPAC1的功能性cAMP结合口袋,与蛋白质的活性位点残基建立有利的疏水和氢键相互作用。 ESI-09以剂量依赖性方式抑制T308和S473处的007-AM刺激的Akt磷酸化。 ESI-09抑制胰腺癌细胞AsPC-1和PANC-1迁移。 ESI-09抑制EPAC1介导的PDA细胞对胶原蛋白I的粘附[1]。暴露于ESI-09显着降低了感染后30分钟HUVEC中的细胞内和细菌总数,其中10个多重感染(MOI)的R. australis与相似感染的对照相比[2]。

用ESI-09处理显着保护WT小鼠免受R. australis感染,具有更轻微的疾病表现并显着提高存活率[2]。

将INS-1细胞接种在预先涂有聚赖氨酸的96孔板中。孵育过夜后，用含有2.9mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐（KRB）替换培养基。再孵育2小时后，将细胞用ESI-09或DMSO载体作为对照，在含有11.8mM葡萄糖的新鲜KRB中处理10分钟，然后用10μM007-AM刺激30分钟。收集上清液，并使用来自Crystal Chem Inc的超敏感大鼠胰岛素ELISA试剂盒定量胰岛素[1]。

小鼠：将ESI-09溶解在含有10％（体积/体积）乙醇和10％（体积/体积）吐温-80的缓冲盐水中。将33只WT C57BL / 6小鼠分成4组[11只小鼠（A组），10只小鼠（B组），每只6只小鼠（C组和D组）]。在感染前通过ip注射用Epac特异性抑制剂ESI-09 [10mg / kg]处理组A和C 5天，而用载体处理组B和D，然后静脉内接种R. australis用于组C组和D组的A和B或模拟接种.ESI-09或载体处理再持续7天，直到第8天小鼠被杀死。在实验过程中，每天监测动物的疾病和死亡迹象[ 2]。

[1]. Almahariq M, et al. A novel EPAC-specific inhibitor suppresses pancreatic cancer cell migration and invasion. Mol Pharmacol. 2013 Jan;83(1):122-8.

[2]. Gong B, et al. Exchange protein directly activated by cAMP plays a critical role in bacterial invasion during fatal rickettsioses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Nov 26;110(48):19615-20.

磺丁基-β-环糊精钠盐 | 环孢霉素A | 2-(3,6-二乙酰氧基-2,7-二氯-9H-氧杂蒽-9-基)苯甲酸 | 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐 | GW4869 | 乙莫克舍 | (2R,2'R,3R,3'R,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-硫代双(4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇) | Mitoquinone甲磺酸盐 | GSK2795039 | CBIC2 | BAPTA-AM | AP20187 | GKT137831 | D-(-)-荧光素 | 单响尾蛇毒蛋白