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R-7050

R-7050用途

R-7050 是一种肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 拮抗剂,对 TNFα 具有更高选择性。

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R-7050名称

[ CAS 号 ]:
303997-35-5

[ 中文名 ]:
R-7050

[ 英文名 ]:
R 7050

[英文别名 ]:

MFCD00140737

R-7050生物活性

[ 描述 ]:

R-7050 是一种肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 拮抗剂,对 TNFα 具有更高选择性。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞凋亡 >> TNF受体

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

TNFα

[体外研究]

R-7050是一种有效且完全可逆的命中物,对TNFα具有更高的选择性。在TNFα诱导的细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达中,R-7050抑制效力(EC50 =0.63μM)比IL-1β诱导的ICAM-1表达的EC50大2至3倍(EC50 = 1.45) 2μM)。 R-7050抑制JNK通路(MKK4,JNK和ATF2)和p38通路(MKK3/6,p38和MAPKAP2)的磷酸化[1]。 R-7050是一种可透过细胞的三唑并喹喔啉化合物,可选择性抑制TNF-α诱导的细胞信号传导。与直接结合TNF-α并作为诱饵受体起作用的生物学TNF抑制剂(例如英夫利昔单抗,依那西普,阿达木单抗)不同,R-7050不影响TNF-α与TNFR的结合。相反,R-7050选择性地抑制TNFR与细胞内衔接分子(例如TRADD,RIP)的结合,限制受体内化,并阻止TNF-α结合后的后续细胞反应[2]。

[体内研究]

在ICH后0.5小时或2小时给予时,R-7050(6 mg/kg)可将伊文思蓝外渗减少至28.7±5.9μg和30.3±1.9μg伊文思蓝/ g脑组织(p <0.05和p <0.01)分别与ICH相比;与假的没有显着差异)。脑水含量(脑水肿的量度)在假手术小鼠中从75.6±0.3％增加到ICH后24小时的81.5±0.5％(与假手术相比p <0.05)。 6,12或18 mg/kg R-7050可使脑水含量分别降至78.5±0.3％,78.3±0.3％或79.3±0.5％(所有处理与ICH相比p <0.05;处理与每种处理无显着差异其他)。值得注意的是,用18mg/kg治疗的小鼠表现出一般活动/运动的减少。正如伊文思蓝外渗所观察到的,R-7050(6 mg/kg)显着降低了ICH后的脑水含量。在ICH后0.5小时或2小时施用R-7050可使脑水含量减少至假手术小鼠中观察到的水平(与ICH相比p <0.05,与假手术没有显着差异)[2]。

[动物实验]

小鼠[2]使用ICH的小鼠胶原酶模型。简而言之，将雄性CD-1小鼠（8-10周龄）置于立体定向框架中，在顶骨皮质上钻出0.5mm直径的钻孔，在前囟外侧2.2mm处。在0.5μL盐水中装载0.04U细菌IV型胶原酶的26号Hamilton注射器从颅骨表面直接下降3mm深处直接进入左侧纹状体。以450nL / min的速率压下注射器并在手术后将其留置几分钟以防止溶液回流和过度扩散。假动物经历相同的外科手术，除了立体定向注射生理盐水而不是胶原酶。取出注射器后，用骨蜡封闭毛刺孔，手术缝合切口，保持小鼠温暖直至恢复正位反射。 R-7050（6-18 mg / kg）在损伤时或腹腔注射后2小时通过腹腔途径给药[2]。

[参考文献]

[1]. Gururaja TL, et al. A class of small molecules that inhibit TNFalpha-induced survival and death pathways viaprevention of interactions between TNFalphaRI, TRADD, and RIP1. Chem Biol. 2007 Oct;14(10):1105-18.

[2]. King MD, et al. TNF-alpha receptor antagonist, R-7050, improves neurological outcomes following intracerebralhemorrhage in mice. Neurosci Lett. 2013 May 10;542:92-6.

[相关活性小分子]

R-7050物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₁₆H₈ClF₃N₄S

[ 分子量 ]:
380.775

[ 精确质量 ]:
380.011017

[ LogP ]:
5.45

[ 外观性状 ]:
白色固体

[ 折射率 ]:
1.694

[ 储存条件 ]:
-20℃

R-7050安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310 + P330

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII