4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶

4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶用途

Pridopidine 是一种多巴胺 (DA) 稳定剂,可用作一种低亲和力的多巴胺 D2 受体 (D2R) 拮抗剂。Pridopidine 高亲和力作用于 sigma 1受体 (S1R),Ki 值为 70 到 80 nM,比其对 D2R 的亲和力高约 100 倍。

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4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶名称

[ CAS 号 ]:
346688-38-8

[ 中文名 ]:
4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶

[ 英文名 ]:
Pridopidine

[中文别名 ]:

4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶

[英文别名 ]:

UNII-HD4TW8S2VK
ACR16
PRIDOPIDINE
4-[3-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-propylpiperidine
ACR16 compound

4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 多巴胺受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> 多巴胺受体

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

Ki: 70-80 nM (sigma 1 receptor)[1] Dopamine[1] Dopamine D2 receptor[1]

[体外研究]

普利多匹定,多巴胺(DA)稳定剂,普利多匹定可以是在亨廷顿病(HD)中具有神经保护特性的神经调节剂。为了阐明普利多匹定的神经保护功效并探索潜在的基础分子机制,评估普利多匹定的能力以保护细胞免于凋亡并最终激活促存活靶标。施用最有效剂量的普利多匹定(150μM)可显着减少表达内源性突变Htt(STHdh111/111)的永生化纹状体敲入细胞的细胞凋亡,并显着增强存活激酶ERK的磷酸化状态[2]。

[体内研究]

已知普利多匹定作为低亲和力D2R拮抗剂。普利多匹定的活性可归因于结合σ1受体(S1R),即内质网(ER)。为了加强由于S1R的激活而使BDNF途径上调的假设,用较低剂量的普利多匹定(范围0.3-60mg/kg)处理SD大鼠,并通过qPCR分析BDNF途径中7种选定基因的表达。。在大鼠中普利多匹定剂量为3和15mg/kg分别占据S1R的57±2％和85±2％,并且两者均未显示D2R的占据,如通过体内PET成像所确定的。仅在60mg/kg的剂量下观察到D2R的显着占据比例(44-66％)。该PET研究支持以下结论：用15mg/kg普利多匹定治疗的大鼠中基因的上调是S1R特异性激活的结果。在30mg/kg时,D2R的部分/低占有率处于22-33％的水平(假设线性),并且S1R饱和。实际上,qPCR分析显示EGR1(已经达到3 mg/kg),EGR2,HOMER1A,KLF5和ARC表达的上调在低15 mg/kg剂量时上调,CDNK1A和CEBPB的表达显着上调。低剂量30 mg/kg(CEBPB显着增加,3 mg/kg,但不是15 mg/kg)[1]。为了进一步证实普利多匹定对HD运动表型的有益作用并阐明普利多匹定是否也可作为神经保护剂,已经进行了R6/2小鼠的临床前研究。每日施用剂量为5 mg/kg的普利多匹定,最有效剂量且无不良反应,从症状前期5周开始,持续6周,可显着保留运动功能并防止通常观察到的进行性和剧烈运动恶化在R6/2小鼠中。普利多匹定的有益作用维持约4周,之后小鼠在进行水平梯任务和开阔场时表现出轻微恶化。此外,根据Kaplan-Meier生存曲线分析,普利多匹定可有效延长同一小鼠的寿命[2]。

[细胞实验]

使用表达内源水平的野生型（STHdh7 / 7）或mHtt（STHdh111 / 111）的条件永生化小鼠纹状体敲入细胞。测试不同浓度的普利多匹定（100,150,200和300μM）以研究该分子对在39℃下在无血清培养基中培养6小时的永生化细胞的抗细胞凋亡作用。在NE100实验中，将细胞与化合物（10μM）预温育2小时，然后在凋亡条件下培养它们。在每次处理结束时，收集细胞并与FITC缀合的膜联蛋白V孵育。进行荧光激活细胞分选（FACS）分析[2]。

[动物实验]

大鼠[1] Sprague Dawley（SD）雄性大鼠（每组n = 6）每天通过口服管饲法用普利多匹定以60mg / kg的剂量或载体（水）在10天的过程中进行治疗。在最后一次药物/水给药后第10天，90分钟，取出脑，并用冷生理盐水快速冲洗。轻轻提取左半球的纹状体，立即浸入预先标记的聚丙烯小瓶中的1000μLRNAlater溶液中，并在4°C下保存过夜（使溶液彻底渗透组织），然后移至-20°C直到分析。从每只大鼠的纹状体中分离RNA并进行分析[1]。小鼠[2]所有体内实验均在表达人Htt的外显子1的R6 / 2转基因小鼠中进行，其具有约160±10（CAG）重复并且在第7周左右表现出第一症状，并且在野生型（WT）同窝小鼠中维持B6CBA菌株。将动物单独饲养并在清洁设施中在12小时光/暗循环环境下维持并自由获取食物颗粒和水。普利多匹定溶解在盐水（媒介物）中，并且在昼夜节律的光照阶段期间通过腹膜内（ip）注射以每体重5或6mg / kg的剂量每天施用。每天用相同体积的载体注射对照小鼠（WT和R6 / 2）。所有小鼠都被单独饲养在笼子里。从第5周至第11周（持续6周）开始给予症状前小鼠普利多匹定（5mg / kg）和从第7周至第9周（持续3周）和每日给药1周的症状性动物（6 mg / kg）在第10周[2]。

[参考文献]

[1]. Geva M, et al. Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15;25(18):3975-3987.

[2]. Squitieri F, et al. Pridopidine, a dopamine stabilizer, improves motor performance and shows neuroprotective effects in Huntington disease R6/2 mouse J Cell Mol Med. 2015 Nov;19(11):2540-8. model.

[相关活性小分子]

4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶物理化学性质

[ 密度 ]:
1.093g/cm3

[ 沸点 ]:
434.205ºC at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
73-75ºC

[ 分子式 ]:
C₁₅H₂₃NO₂S

[ 分子量 ]:
281.41400

[ 闪点 ]:
216.4ºC

[ 精确质量 ]:
281.14500

[ PSA ]:
45.76000

[ LogP ]:
3.69820

[ 折射率 ]:
1.526

[ 储存条件 ]:
2-8℃

4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶安全信息

[ 海关编码 ]:
2933399090

4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶海关

[ 海关编码 ]: 2933399090

[ 中文概述 ]:
2933399090. 其他结构含非稠合吡啶环的化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933399090. other compounds containing an unfused pyridine ring (whether or not hydrogenated) in the structure. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%