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2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺

用途

HC-030031 是一种有效的选择性的 TRPA1 抑制剂，拮抗 AITC 和福尔马林诱发的钙流入，IC₅₀ 分别为 6.2±0.2 和 5.3±0.2 μM。

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名称

[ CAS 号 ]:
349085-38-7

[ 中文名 ]:
2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺

[ 英文名 ]:
HC-030031

[英文别名 ]:

HC-030031

生物活性

[ 描述 ]:

HC-030031 是一种有效的选择性的 TRPA1 抑制剂,拮抗 AITC 和福尔马林诱发的钙流入,IC50 分别为 6.2±0.2 和 5.3±0.2 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 跨膜转运 >> TRP频道

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

TRPA1[1]

[体外研究]

无论使用何种激动剂,HC-030031都能以相似的效力可逆地阻断TRPA1电流;这包括阻断由可逆激动剂(例如AITC)或不可逆激动剂(例如N-甲基马来酰亚胺)引发的电流。 HC-030031通过N-甲基马来酰亚胺阻断TRPA1的活化,其通过半胱氨酸修饰不可逆地打开通道。 HC-030031不阻断由TRPV1,TRPV3,TRPV4,hERG或NaV1.2通道介导的电流[1]。 HC-030031与肉桂醛或异硫氰酸烯丙酯(AITC或芥子油)诱导的TRPA1活化的效力分别为4.9±0.1和7.5±0.2μM(IC 50)。这些发现类似于先前报道的针对TRPA1的AITC活化的6.2μM的IC50。使用稳定表达人TRPA1的HEK-293细胞,在FLIPR钙-流入测定中测试HC-030031阻断TRPA1活化的能力。将0.3至60μM的HC-030031浓度与细胞一起温育10分钟,然后加入EC60浓度的肉桂醛或AITC。 HC-030031剂量依赖性地阻断肉桂醛和AITC诱导的钙内流,IC50值分别为4.9和7.5μM[2]。

[体内研究]

在将AITC(50μL,10％)注射到大鼠后爪中后,HC-030031(300mg/kg)在前5分钟内显着减少退缩。在剩余的时间内,HC-030031降低了退缩频率,这一结果反映了对福尔马林诱导的退缩所观察到的影响[1]。在大鼠中,口服HC-030031以100mg/kg的剂量减少AITC诱导的伤害性行为。此外,口服HC-030031(100mg/kg)显着逆转完全弗氏佐剂(CFA)诱导的炎性疼痛和神经性疼痛的脊神经结扎模型的更慢性模型中的机械超敏反应。口服给药后1小时,HC-030031显着降低1％AITC注射后的提升持续时间(p <0.001)[2]。 HC-030031完全逆转发炎小鼠的强化机械射击(p <0.001)[3]。

[细胞实验]

在测定前24小时，将稳定表达人TRPA1的HEK-293细胞以20,000细胞/孔的密度接种到384孔板中。在测定当天，将细胞在室温下在4μMFluo-4染料和0.08％pluronic酸中加载测定缓冲液，所述测定缓冲液由补充有20mM HEPES，2.5mM丙磺舒和4％TR的Hank's平衡盐溶液组成。 -40。使用荧光成像板读数器（FLIPR）TETRA进行钙流入测定。在拮抗剂测试之前，为TRPA1激动剂肉桂醛和AITC产生浓度 - 响应曲线，因此可以确定EC60浓度。 HC-030031的滴定由DMSO储备溶液制备，并且DMSO在测定中保持恒定为0.4％。将拮抗剂与细胞一起温育10分钟，然后加入EC60浓度的肉桂醛（18μM）或AITC（6μM），并监测钙流入另外10分钟[2]。

[动物实验]

大鼠[2]雄性Sprague-Dawley大鼠（200-500g）用于所有实验。使用HC-030031（100,300mg / kg）。对于所有实验，将HC-030031悬浮在0.5％甲基纤维素中，并以10mL / kg的体积给药。将萘普生（20mg / kg）溶于无菌水中并加入po以作为CFA实验的阳性对照。将普瑞巴林（20mg / kg）溶于无菌水中并给予po以作为神经性疼痛实验的阳性对照。小鼠[3]使用成年雄性C57BL / 6小鼠（8-12周龄）。将小鼠未稀释的CFA乳液注射到内侧左足底后爪中。载体对照组注射30μL无菌0.9％盐水溶液。注射后两天，在超敏反应的高峰期，使用数字卡尺（VWR）在后爪的中点测量炎症的程度。对于一项实验，将膜不可渗透的钠通道抑制剂利多卡因N-乙基溴（也称为QX-314）（盐水中0.2％;30μL）注射或不注射TRPA1激动剂肉桂醛（30μM）到左侧CFA注射后2天的足底后爪。对于另一个实验，在CFA注射后2天，将TRPA1拮抗剂HC-030031（在30μL的0.5％DMSO中100μg和在PBS中的0.25％吐温-80）注射到左足底后爪中。向载体对照中注射30μL0.5％DMSO和0.25％吐温-80的PBS溶液。在QX-314，HC-030031或载体注射后1至4小时内完成所有行为测定。

[参考文献]

[1]. McNamara CR, et al. TRPA1 mediates formalin-induced pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Aug 14;104(33):13525-30.

[2]. Eid SR, et al. HC-030031, a TRPA1 selective antagonist, attenuates inflammatory- and neuropathy-induced mechanical hypersensitivity. Mol Pain. 2008 Oct 27;4:48.

[3]. Lennertz RC, et al. TRPA1 mediates mechanical sensitization in nociceptors during inflammation. PLoS One. 2012;7(8):e43597.

[4]. Miyake T, et al. Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS. Nat Commun. 2016 Sep 15;7:12840.

[5]. So K, et al. Hypoxia-induced sensitisation of TRPA1 in painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice. Sci Rep. 2016 Mar 17;6:23261.

[相关活性小分子]

辣椒碱 | 辣椒平 | 5-(N-乙基-N-异丙基)阿米洛利 | 氯化二亚苯基碘鎓 | 1-[2-(4-甲氧基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]乙基]咪唑 | HC-067047 | AMG9810 | GSK1016790A | SAR7334 | PF-4840154 | RN-1734 | AMG 517 | 3-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺 | 冰素 | ML204

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₁₈H₂₁N₅O₃

[ 分子量 ]:
355.391

[ 精确质量 ]:
355.164429

[ PSA ]:
90.92000

[ LogP ]:
2.21

[ 折射率 ]:
1.652

[ 储存条件 ]:
室温，干燥

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Faceshields;Gloves;type P2 (EN 143) respirator cartridges

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

文献

Adjuvant Effect of an Alternative Plasticizer, Diisopropyl Adipate, on a Contact Hypersensitivity Mouse Model: Link with Sensory Ion Channel TRPA1 Activation.

Biol. Pharm. Bull. 38 , 1054-62, (2015)

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