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PF-3758309

PF-3758309用途

PF-3758309 是一种有效的 PAK 抑制剂,能够抑制 PAK4 的活性,IC50 值为 1.3 nM。

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PF-3758309名称

[ CAS 号 ]:
898044-15-0

[ 中文名 ]:
PF-3758309

[ 英文名 ]:
PF-3758309

[英文别名 ]:

cs-0773
x4z
PF-3758309

PF-3758309生物活性

[ 描述 ]:

PF-3758309 是一种有效的 PAK 抑制剂,能够抑制 PAK4 的活性,IC50 值为 1.3 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PAK

信号通路 >> 细胞骨架 >> PAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PAK4:18.7 nM (Ki)

PAK1:13.7 nM (Ki)

PAK5:18.1 nM (Ki)

PAK6:17.1 nM (Ki)

[体外研究]

F-3758309直接与PAK4结合,体外效力为2.7-4.5nM。 PF-3758309具有与其他B组PAKs(PAK5,Ki = 18.1±5.1 nM; PAK6,Ki = 17.1±5.3 nM)和A组PAK1(Ki = 13.7±1.8 nM)的激酶结构域相似的酶效力,但对另外两组A PAK的活性较低(PAK2,IC50 = 190 nM; PAK3,IC50 = 99 nM)。 PAK4在先前表征的丝氨酸残基810上磷酸化GEF-H1并被PF-3758309抑制(IC50 = 1.3±0.5nM)。 PF-3758309还抑制HCT116细胞中内源性pGEF-H1的积累[1]。 PF-3758309在一组92个肿瘤细胞系中的生长抑制活性进行了分析,其中一半的IC50值小于10 nM [2]。用较低剂量(1μM)的PF-3758309处理后,A549细胞的增殖受到影响[3]。

[体内研究]

PF-3758309(7.5-30mg/kg BID,po)在包括HCT116和A549模型的五种模型中导致统计学上显着的肿瘤生长抑制(TGI)。在第6天,发现PF-3758309(15mg/kg BID,po)在HCT116肿瘤异种移植物中抑制[3H] FLT摄取32.5％.PF-3758309处理显示HCT116肿瘤中凋亡标记物激活的胱天蛋白酶3显着增加[1]。 PF-3758309(25mg/kg,po)对细胞系异种移植物具有抗增殖作用[4]。

[细胞实验]

进行CCK-8测定以确定细胞活力。将细胞以每孔104个细胞的密度接种到含有10％胎牛血清的96孔板中并孵育24小时。然后，用不同浓度（0,0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,10和30μM）的PF-3758309处理细胞3天。在暴露期后，更换培养基并与CCK-8溶液（总体积的10％）/孔一起温育30分钟。在450nm处通过分光光度法测量培养基，并通过与0.3％DMSO对照细胞比较来估计活细胞的百分比。

[动物实验]

使用五至六周龄的雌性无胸腺裸鼠。将小鼠分成五组，保持12小时光照/黑暗循环，随意提供灭菌食物和水。在任何处理之前允许动物适应环境至少7天。以指数期生长收获所有CRC细胞，并重悬于无血清RPMI 1640和Matrigel的1：1混合物中。使用23号针头将每只小鼠五至一千万个细胞皮下注射到侧腹。每天监测小鼠的毒性迹象并每周称重两次。使用以下公式通过卡尺测量每周评估肿瘤大小两次：肿瘤体积=长度×宽度2×0.52。当肿瘤达到150-300mm 3时，将小鼠随机分成两组，每组至少10个肿瘤。然后通过口服强饲法每天两次用载体对照（0.5％甲基纤维素）或PF-3758309（25mg / kg）处理小鼠14天。

[参考文献]

[1]. Murray, Brion W., et al. Small-molecule p21-activated kinase inhibitor PF3758309 is a potent inhibitor of oncogenic signaling and tumor growth. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2010), 107(20), 9446-9451, S94

[2]. Zhao ZS, et al. Do PAKs make good drug targets? F1000 Biol Rep. 2010 Sep 23;2:70.

[3]. Ryu BJ, et al. PF-3758309, p21-activated kinase 4 inhibitor, suppresses migration and invasion of A549 human lung cancer cells via regulation of CREB, NF-κB, and β-catenin signalings. Mol Cell Biochem. 2014 Apr;389(1-2):69-77.

[4]. Pitts TM, et al. Association of the epithelial-to-mesenchymal transition phenotype with responsiveness to the p21-activated kinase inhibitor, PF-3758309, in colon cancer models. Front Pharmacol. 2013 Mar 28;4:35.

[相关活性小分子]

PF-3758309物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
647.9±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₃₀N₈OS

[ 分子量 ]:
490.624

[ 闪点 ]:
345.6±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
490.226318

[ PSA ]:
137.03000

[ LogP ]:
3.28

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.685

[ 储存条件 ]:
-20℃

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