6-[4-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺

AEE788是EGFR和ErbB2的抑制剂,IC50值分别为2和6 nM。

研究领域 >> 癌症

EGFR:2 nM (IC50)

ErbB2:6 nM (IC50)

AEE788在nM范围内抑制EGFR和VEGF受体酪氨酸激酶(IC50：EGFR 2nm,ErbB2 6nm,KDR 77nm和Flt-1 59nm)。在细胞中,生长因子诱导的EGFR和ErbB2磷酸化也被有效抑制(分别为IC50：11和220nm)。 AEE788表现出抗一系列EGFR和ErbB2过表达细胞系(包括EGFRvIII依赖性细胞系)的抗增殖活性,并抑制表皮生长因子和VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞的增殖[1]。用AEE788处理皮肤SCC细胞导致EGFR和VEGFR-2磷酸化,生长抑制和诱导细胞凋亡的剂量依赖性抑制[2]。

AEE788有效抑制肿瘤中生长因子诱导的EGFR和ErbB2磷酸化> 72 h。 AEE788还在小鼠植入模型中抑制VEGF诱导的血管生成[1]。在用AEE788处理的小鼠中,与对照小鼠相比,在治疗开始后21天肿瘤生长被抑制54％[2]。

使用重组谷胱甘肽S-转移酶 - 融合的激酶结构域（4-100ng，取决于比活性），在环境温度下在96孔板（30μL）中进行体外激酶测定15-45分钟。 [γ33P] ATP用作磷酸供体和polyGluTyr-（4：1）肽作为受体。使用以下ATP浓度针对每种激酶优化测定：1.0μM（c-Kit，c-Met，c-Fms，c-Raf-1和RET），2.0μM（EGFR，ErbB2，ErbB3和ErbB4）， 5.0μM（c-Abl），8.0μM（Flt-1，Flt-3，Flt-4，Flk，KDR，FGFR-1和Tek），10.0μM（PDGF受体-β，蛋白激酶C-α和细胞周期蛋白依赖性激酶1）和20.0μM（c-Src和蛋白激酶A）。加入20μL125mMEDTA终止反应。将30μL（c-Abl，c-Src，胰岛素样生长因子-1R，RET-Men2A和RET-Men2B）或40μL（所有其他激酶）的反应混合物转移至预先浸渍的Immobilon-polyvinylidene difluoride膜上。用0.5％H3PO4并安装在真空歧管上。然后施加真空并用200μL0.5％H 3 PO 4冲洗每个孔。取出膜并洗涤四次。计算干膜。 IC50通过抑制百分比的线性回归分析计算，并且是至少三次测定的平均值[1]。

将AEE788溶于90％聚乙二醇300加10％1-甲基-2-吡咯烷酮中至浓度为6.25mg / mL。将肿瘤细胞接种到96孔板中的完全培养基中并使其附着24小时。用含有2％血清的培养基重新培养培养物。 24小时后，用不同浓度（0-2μM）的AEE788（单独使用DMSO的阴性对照）处理细胞72小时。在含有0.42mg / mL MTT的培养基中孵育2小时后，将细胞在100μLDMSO中裂解。在570nm的吸光度下测量MTT向甲amount的转化[2]

小鼠：将AEE788在DMSO中稀释并在最佳培养基中稀释。携带scA-431鳞状肿瘤（3只动物/组）或HC11-NeuT驱动的乳腺肿瘤（2只动物/组）的BALB / c小鼠每天一次口服30mg / kg AEE788或载体，持续5天。在化合物处理结束后和处死动物之前的不同时间点，给予小鼠静脉内500μgEG/ kg体重或0.2ml 0.9％w / v NaCl作为载体对照。 EGF给药后5分钟，处死小鼠，取出肿瘤[1]。

[1]. Traxler P, et al. AEE788: a dual family epidermal growth factor receptor/ErbB2 and vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor with antitumor and antiangiogenic activity. Cancer Res. 2004 Jul 15;64(14):4931-4941.

[2]. Park et al. AEE788, a dual tyrosine kinase receptor inhibitor, induces endothelial cell apoptosis in human cutaneous squamous cell carcinoma xenografts in nude mice. Clin Cancer Res. 2005 Mar 1;11(5):1963-1973.

奥斯替尼 | Tyrphostin B42 (AG-490) | 来那替尼 | 染料木素 | (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 | 4-(3-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐 | 达克替尼 | 图卡蒂尼(伊尔比尼替尼,ONT-380) | 波齐奥替尼(HM781-36B) | 奥莫替尼 | AZD 8931 | AZD-3759 | 吡咯替尼 | 卡纽替尼二盐酸盐 | (3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇