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AZD-3759

AZD-3759用途

AZD3759 是一种有效的可渗透中枢神经系统的 EGFR 抑制剂。作用于 EGFR^wt，EGFR^L858R 和 EGFR^{exon 19Del}，IC₅₀ 分别为 0.3，0.2 和 0.2 nM。

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AZD-3759名称

[ CAS 号 ]:
1626387-80-1

[ 中文名 ]:
(2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯

[ 英文名 ]:
AZD-3759

[英文别名 ]:

AZD-3759

AZD-3759生物活性

[ 描述 ]:

AZD3759 是一种有效的可渗透中枢神经系统的 EGFR 抑制剂。作用于 EGFRwt,EGFRL858R 和 EGFRexon 19Del,IC50 分别为 0.3,0.2 和 0.2 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

EGFR:0.3 nM (IC50)

EGFRL858R:0.2 nM (IC50)

EGFRExon 19 deletion:0.2 nM (IC50)

[体外研究]

在2mM的ATP浓度下,EGFRwt,EGFRL858R和EGFRexon 19Del的IC50分别为102,7.6和2.4nM。 AZD3759还抑制H838wt,H3255L858R和PC-9exon 19Del中的pEGFR,IC50分别为64.5,7.2和7.4nM。在细胞磷酸化研究中,AZD3759在EGFR激活突变细胞系中也表现出比EGFR野生型细胞系(H838细胞系)高9倍的抑制选择性[1]。

[体内研究]

在大鼠中以2mg/kg口服给药后,AZD3759的吸收迅速,在1.0小时时达到0.58μM的血液Cmax。随后,AZD3759的血液浓度单指数下降,平均消除半衰期为4.3小时,接近于静脉内给药4.1小时所获得的相同参数。大鼠口服剂量后的生物利用度为91％。在单剂量静脉内输注和口服给药后测定雄性狗中AZD3759的血液药代动力学参数。在狗中静脉注射IV后,AZD3759血液清除率确定为14mL/min/kg,分布容积为6.4L/kg。其消除半衰期为6.2小时。 AZD3759的吸收很快,血液Cmax(698 nM)发生在0.5和1.5小时之间。 AZD3759的口服生物利用度优异,为90％。 AZD3759显示出显着的剂量依赖性抗肿瘤效力(在7.5mg/kg qd时肿瘤生长抑制率为78％,在治疗后4周时肿瘤消退为15mg/kg qd),体重减轻<20％,而厄洛替尼有限效果在这个模型中。在研究结束时,收集脑组织用于组织学评估。通过AZD3759处理以7.5和15mg/kg的剂量观察到显着降低的肿瘤面积。此外,在给药后1小时,通过单剂量的AZD3759以15mg/kg检测pEGFR的调节,这证实了AZD3759的靶标参与[1]。

[激酶实验]

AZL3759在来自Millipore激酶组的124种激酶中的每一种上以单一1μM浓度进行测试，ATP浓度在其相应的表观Km值的15μM内。详细的方案可以从Millipore获得。简言之，将重组激酶在含有肽底物和放射性标记的γ-33P-ATP的适当缓冲液中孵育，同时存在或不存在所需的抑制剂浓度。通过添加ATP / Mg 2+混合物引发反应。在室温下温育40分钟后，通过加入3％磷酸溶液终止反应。将一部分反应混合物点在P30滤垫上以捕获肽，并用磷酸洗涤三次，每次5分钟，以除去非特异性γ-33P-ATP。然后通过闪烁计数测量磷酸化的底物，其测定与对照反应相比的激酶活性抑制水平[1]。

[细胞实验]

通过MTS方法测定细胞增殖测定。简而言之，将细胞接种在96孔板中（密度以允许在72小时测定期间进行对数生长）并在37℃和5％CO 2下孵育过夜。然后将细胞暴露于浓度为30mM至0.3μM的化合物（例如，AZD3759）72小时。对于MTS终点，通过CellTiter AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay试剂测量细胞增殖。使用Tecan Ultra仪器测量吸光度。进行预测量测量，并使用吸光度读数确定将处理细胞的生长减少至未处理细胞的一半（GI50）值所需的浓度[1]。

[动物实验]

大鼠[1]雄性Han Wistar大鼠口服给予1mg甲基纤维素中2mg / kg的AZD3759。在给药后0.25,0.5,1,2,4和7小时，从小脑延髓池收集脑脊髓液（CSF），并通过心脏穿刺收集血液样品（>60μL/时间点/每个部位），分离EDTA凝固管，然后立即用3倍体积的水稀释。收获脑组织并在3倍体积的100mM磷酸盐缓冲盐水（pH7.4）中匀浆。在LC / MS / MS分析之前，所有样品都储存在-70°C。

[参考文献]

[1]. Zeng Q, et al. Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem. 2015 Oct 22;58(20):8200-15.

[相关活性小分子]

AZD-3759物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
571.4±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
192.4 °C(醇、酯), 193.3 °C (水)

[ 分子式 ]:
C₂₂H₂₃ClFN₅O₃

[ 分子量 ]:
459.901

[ 闪点 ]:
299.3±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
459.147339

[ PSA ]:
79.82000

[ LogP ]:
4.92

[ 外观性状 ]:
白色或灰白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.632

[ 储存条件 ]:
-20℃

[ 水溶解性 ]:
溶于DMSO

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AZD-3759生物活性

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