吡咯替尼

Pyrotinib (SHR-1258) 是有效和选择性的 EGFR/HER2 双重抑制剂,IC50值分别为13和38 nM。

研究领域 >> 癌症

EGFR:13 nM (IC50)

HER2:38 nM (IC50)

Pyrotinib在HER2依赖性细胞系(BT474,SK-OV-3)中具有高效力,而在HER2阴性细胞系(MDA-MB-231)中显示出更弱的抑制。它抑制BT474和SK-OV-3Pyrotinib细胞,IC50分别为5.1和43 nM。当在一组不同的激酶如KDR,c-Kit,PDGFRβ,c-Src和C-Met(c-Src,IC50为790 nM,其他超过3000 nM)中进行测试时,Pyrotinib显示出高选择性为HKI-272。 [1]。

在裸鼠,大鼠和狗中,Pyrotinib的生物利用度分别为20.6％,43.5％和13.5％。 Pyrotinib具有良好的药物样理化学特性,并且在人类受试者中具有相对较高的口服暴露,其半衰期比临床前动物物种(如小鼠,大鼠和狗)长得多。在第21天,Pyrotinib的TGI％(肿瘤生长抑制)在5mg/kg,10mg/kg,20mg/kg的剂量下分别为109％,157％,159％。 SK-OV-3卵巢异种移植模型中的Pyrotinib在第21天显示TGI％为2％,12％,83％,剂量分别为2.5 mg/kg,5 mg/kg,10 mg/kg),这进一步证实了10 mg/kg时体内抗肿瘤作用强劲[1]。

用一系列浓度的Pyrotinib处理癌细胞（A431，SK-BR-3和NCI-N87）72小时。通过磺酰罗丹明B（SRB）方法测定细胞增殖。通过测试化合物的连续浓度的抑制率数据计算IC 50值[1]。

大鼠：对小鼠静脉内（iv）和胃内（ig）给予试验化合物（包括Pyrotinib）以获得它们的生物利用度。在给药前和静脉内给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,8,12,24小时收集裸鼠血浆样品[1]。小鼠：对来自SLAC的BALB / Ca裸鼠（6至7周，雌性）进行体内功效研究。裸鼠是皮下接种的BT-474人乳腺癌细胞或SK-OV-3卵巢癌细胞。在肿瘤生长至150-250mm 3后，将小鼠随机分成组，每天一次给予Pyrotinib（2.5,5,10,20mg / kg）。测量肿瘤体积和小鼠体重，每周记录2-3次[1]。

[1]. Li X, et al. Discovery and development of Pyrotinib: A novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer. Eur J Pharm Sci. 2017 Jan 21. pii: S0928-0987(17)30043-X.

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